Области солидных опухолей, которые имеют ограниченный доступ к кислороду, состояние, называемое гипоксией, очень устойчивы к химиотерапии и лучевой терапии. В течение многих лет ученые задавались вопросом, почему белок-супрессор опухолей p53 также неэффективен против гипоксических клеток этих опухолей.

Теперь, исследование сообщает об обнаружении механизма, который делает р53 неэффективным против гипоксических раковых клеток и фактически способствует их выживанию. Эти результаты могут иметь важные последствия для будущих методов лечения.

Недостаток кислорода, или гипоксия, является биологическим стрессором, который возникает при различных условиях, таких как заживление ран и инсульт. Чтобы спасти ткань, в организме есть врожденные механизмы, которые «включаются», чтобы сделать клетки гипоксической ткани более устойчивыми и помочь в восстановлении тканей.

Одним из таких механизмов является экспрессия белка, называемого фактором индукции гипоксии (HIF), который контролирует несколько процессов, таких как поглощение глюкозы, рост кровеносных сосудов и пролиферация клеток. Несмотря на свою полезную роль при некоторых заболеваниях, HIF также оказался важным фактором, способствующим прогрессированию рака.

В течение многих лет ученые пытались понять, почему хорошо известный белок-супрессор опухолей, называемый р53, не способен нарушать рост раковых клеток в гипоксических областях солидных опухолей. Многие исследования пытались выяснить связь между гипоксией, HIF и p53 без четких выводов.

Теперь группа ученых во главе с доктором Раджаном Гогна из Центра неизвестных в Лиссабоне, Португалия, Шампалимо, определила источник устойчивости опухоли к р53. Их результаты были опубликованы в научном журнале Nucleic Acid Research.

Чтобы исследовать этот вопрос, многопрофильная группа, в которую входили группы в Португалии, Соединенных Штатах, Великобритании, Индии и Японии, тщательно измерила и смоделировала физиологическую гипоксию тканей человека и исследовала молекулярные изменения, которые были вызваны в этой ткани.

Используя этот подход, команда раскрыла ответ на давний вопрос, с которым они столкнулись: они обнаружили, что недостаток кислорода меняет форму р53, тем самым ограничивая его способность выполнять свою роль.

Наш анализ показал, что, когда р53 подвергается гипоксическим условиям, этот белок меняет свою конформацию и поэтому не может связываться с ДНК раковых клеток ».

Д-р. Раджан Гогна, Центр неизвестных Шампалимо

Эта реализация прояснила, почему p53 не был эффективен при гипоксии, но затем команда сделала удивительное открытие – гипоксические раковые клетки фактически производили p53 в больших количествах! Этот неожиданный результат привел команду к дальнейшему исследованию изменений, происходящих в ткани.

Их анализ показал, что форма р53 принимает в гипоксических условиях фактически приводит к тому, что он связывается с HIF и стабилизирует его, тем самым облегчая действие выживания HIF в раковых клетках. «P53 не только неспособен подавить опухоль, он на самом деле генерирует генетические и молекулярные изменения, которые способствуют его выживанию», – говорит Гогна.

Согласно Гогне, эти ключевые результаты могут иметь важные клинические последствия: «Поскольку гипоксические и негипоксические области по-разному реагируют на химиотерапию и лучевую терапию, клиницисты могут захотеть измерить, какая часть опухоли гипоксическая, и составить свой терапевтический план соответственно». Кроме того, наблюдение экспрессии p53 в опухолях может потенциально указать, насколько агрессивна опухоль ».

Гогна добавляет, что это открытие является примером базового исследовательского проекта, который дает результаты с клиническими последствиями. «Понимание этого нового молекулярного пути важно для рака, а также для других заболеваний, которые включают проявление хронической гипоксии, которые включают, среди прочего, хроническое воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, эпилепсию и гипертрофию сердца».

Наконец, в заключение Гогна сказал, что это исследование уделяет особое внимание раку поджелудочной железы, поскольку «устойчивость к химиотерапии при помощи гипоксии является одной из самых неприятных угроз, связанных с этим заболеванием. Это исследование может помочь в производстве новых противораковых препаратов, которые уменьшит сопротивление, вызванное этим молекулярным путем. "