Более высокая восприимчивость некоторых детей к вирусу Зика имеет генетическое происхождение, исследование показывает

        

Микроцефалия, кальцификация головного мозга, скелетные изменения, слуховой и зрительный дефицит – вот примеры ущерба, который может быть вызван вирусом Зики у младенцев, рожденных от матерей, инфицированных во время беременности.

Однако эти проблемы наблюдаются только в 6-12% случаев, и ученые подозревают, что другие факторы, кроме вирусной инфекции, связаны с развитием врожденного синдрома Зики

Новое исследование, опубликованное 2 февраля в журнале Nature Communications дает убедительные доказательства того, что более высокая восприимчивость некоторых детей к вирусу имеет генетическое происхождение.

«Мы изучали пары несогласных близнецов – случаи, когда вирус был затронут только один близнец, хотя оба были одинаково подвержены во время беременности. В лаборатории мы обнаружили около 60 генов с дифференцированной экспрессией в клетках нейронных предшественников пострадавших детей », – сказала Майяна Зац, профессор Института биологических наук Университета Сан-Паулу (IB-USP) и главный исследователь исследовательского проекта.

Большая часть расследований была проведена в Исследовательском центре генома человека и стволовых клеток (HUG-CELL), одном из центров исследований, инноваций и распространения (RIDC), поддерживаемом Фондом исследований Сан-Паулу – FAPESP. HUG-CELL находится в Университете Сан-Паулу (USP). Среди других участников были ученые, связанные с Национальным центром исследований в области энергетики и материалов (CNPEM), Федеральным университетом Сан-Паулу (UNIFESP), Институтом Бутантана, Еврейской больницей Альберта Эйнштейна (HIAE) в Сан-Паулу, Институтом химии USP и Федеральными университетами Параиба (UFPB), Рио-Гранде-ду-Норте (UFRN) и Пернамбуку (UFPE). Сбор данных проводился в 2016 году, главным образом в штатах Северо-востока, затронутых эпидемией Зика в предыдущем году.

Исследователи оценили данные для 91 ребенка, родившегося у инфицированных матерей, включая две пары монозиготных близнецов (идентичные близнецы, которые раскололись от одного яйца и одна сперма после оплодотворения) и семь пар дизиготных близнецов (братские близнецы из отдельных яиц и спермы) .

. Первая часть доказательств в пользу гипотезы о том, что генетический фон определяет развитие врожденного синдрома Зики, заключалась в том, что все монозиготные близнецы были согласующимися: все одинаковые близнецы были одинаково затронуты вирусом, тогда как шесть из семи пары дизиготных близнецов были несогласованными – затронута только одна из каждой пары.

Из трех пар дизиготных близнецов исследователи получили образцы крови в достаточных количествах для более сложных лабораторных исследований. Вдохновленный методом индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), для которого Шиня Яманака, ученый, связанный с Университетом Киото (Япония), был удостоен Нобелевской премии 2012 года в области медицины, команда HUG-CELL разработала метод преобразования клеток крови в iPSCs, которые, подобно эмбриональным стволовым клеткам, могут дифференцироваться практически в любой тип клеток или тканей человека.

Следующим шагом было преобразование iPSCs в клетки нейронных предшественников (NPC), тип, наиболее затронутый Зикой в ​​развивающемся мозге. Как только НИП от пострадавших детей и их незатронутых братьев и сестер были установлены in vitro, все культуры были заражены бразильским штаммом вируса Зики.

«С самого начала мы были поражены тем фактом, что вирус быстрее копируется у NPC у пострадавших детей», – сказал Зац. «Кроме того, эти клетки пролиферировали меньше и погибли больше, чем клетки от незатронутых младенцев. Кажется, нам удалось воспроизвести in vitro то, что происходит in vivo».

Затем, в сотрудничестве с группой исследователей, возглавляемой Серджио Вержовски-Алмейдой в IQ-USP, ученые использовали методы секвенирования для анализа всех молекул РНК-мессенджеров, выраженных культивируемыми NPC, с целью выявления, какие гены были более активным или менее активным в каждом случае.

Различия наблюдались в двух клеточных сигнальных путях, имеющих ключевое значение для развития головного мозга в течение эмбрионального периода – одного из которых опосредовал белок mTOR, а другой – Wnt.

«Эти пути регулируют пролиферацию и миграцию клеток центральной нервной системы, среди прочего», – сказал Зац. «Экспрессия нескольких генов, связанных с этими путями, была снижена у NPC у пораженных детей. Один был в 12,6 раза меньше выражен в пораженных клетках, чем тот же ген в клетках от незатронутого близнеца».

Результаты были схожими для всех трех пар изученных двойников, усиливая гипотезу о том, что врожденный синдром Зики не является случайным событием, но благоприятствует генетическим факторам.

Комплексное наследование

Перед их работой над NPC исследователи провели исследование генетического материала у 18 детей, страдающих врожденным синдромом Зики (включая пять дизиготных близнецов, оцененных в более позднем исследовании), чтобы исследовать, участвовал ли один ген в увеличении в восприимчивости. Они также проанализировали ДНК у пяти незатронутых близнецов и у 609 контрольных лиц, не зараженных Зикой и без неврологических изменений.

В этом исследовании исследователи выполнили целую последовательность exome (WES), чтобы искать варианты ДНК, вызывающие болезни, в экзонах генома, фрагменты генов, кодирующих белки.

«Мы хотели узнать, существуют ли какие-либо генетические варианты только у пораженных детей, но мы их не нашли. Это исключает гипотезу о наследовании менделов [linked to a single gene] и предполагает, что мы имеем дело со сложным наследованием [a combination of differentially expressed genes]например, восприимчивость к диабету, например, "Zatz сказал.

У лиц с генетическим профилем, который предрасполагает их к развитию диабета, болезнь может проявляться только при наличии определенных факторов окружающей среды, таких как несбалансированная диета и избыточный вес. В случае врожденного синдрома Зика вирусная инфекция может быть фактором окружающей среды, который вызывает развитие болезни.

Согласно Зацу, со временем новые открытия могут позволить идентифицировать родителей с риском иметь детей с этим более уязвимым генетическим профилем. «Если и когда будет разработана вакцина против Зики, эти родители могут быть приоритетными в стратегиях иммунизации», – сказала она.

Источник:

http://agencia.fapesp.br/identified_genetic_factors_that_make_babies_susceptible_to_complications_from_zika_/27084/

      

Source link