CRISPR-подобное редактирование генов может быть потенциальным способом лечения пациентов с вредным уровнем липидов в крови

        

Использование вариации модификации гена CRISPR может быть потенциальной стратегией для имитации защитных эффектов генетической мутации, связанной с более низким уровнем холестерина и рисками сердечных заболеваний, согласно новым исследованиям мыши из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании опубликован на этой неделе в Circulation .

Люди с естественными мутациями, которые вызывают потерю функции в гене ANGPTL3, снижают уровень триглицеридов в крови, холестерин ЛПНП и риск развития ишемической болезни сердца, без видимых пагубных последствий для их здоровья. Это делает белок ANGPTL3 привлекательной мишенью для новых препаратов для лечения сердечных заболеваний. Ранние исследования в Пенне показали, что одиночные копии инактивирующих мутаций в ANGPTL3 встречаются примерно в одном из каждых 250 человек европейского наследия; однако люди с мутациями в обеих копиях гена более редки.

Команда во главе с Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, адъюнкт-профессором сердечно-сосудистой медицины, оценила в модели мыши, является ли базовое редактирование – вариацией редактирования генома CRISPR, которая не требует разрывов в двухцепочечной ДНК – может быть использован у людей в один прекрасный день, чтобы ввести мутации в ANGPTL3 для снижения уровня липидов в крови.

«Это доказательство принципиального исследования показало, что базовое редактирование ANGPTL3 является потенциальным способом постоянного лечения пациентов с вредным уровнем липидов в крови», – сказал Мусунуру. «Это было бы особенно полезно для пациентов с редким состоянием, называемым гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, что вызывает высокие уровни холестерина и резко увеличивает риск сердечного приступа. Их очень трудно лечить современными препаратами, а однократная вакцинация КРИСПР «может быть готов к использованию у этих пациентов в течение пяти лет».

Исследование заняло трехчастный подход. Во-первых, команда вводила нормальных мышей с обработкой базового редактирования гена Angptl3. Через неделю секвенирование целевого сайта Angptl3 в образцах печени у мышей показало среднюю 35-процентную скорость редактирования в целевом гене и отсутствие мутаций вне мишени. Кроме того, средние уровни липидов в крови были значительно ниже у обработанных мышей на 30% по сравнению с необработанными мышами.

Во-вторых, исследователи сравнили мышей с модифицированным геном Angptl3 с теми, которым вводили лечение, модифицирующее основание, для другого печеночного гена Pcsk9 для холестерина в плазме и триглицеридов. Спустя неделю ориентация Angptl3 вызывала подобное снижение холестерина, но гораздо большее снижение уровня триглицеридов по сравнению с таргетингом на Pcsk9. Белок PCSK9 является мишенью доступных в настоящее время лекарств, включая эвинакумаб, который, как было показано, снижает уровень холестерина (но не триглицеридов), а также риск сердечного приступа и инсульта

В-третьих, они рассмотрели, как базовое редактирование гена Angptl3 выполнено на мышиной модели гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (в которой выбивание Pcsk9 малоэффективно). Через две недели обработанные мыши показали существенно сниженные триглицериды (56%) и холестерин (51%) по сравнению с необработанными мышами.

Лаборатория Musunuru теперь готовится протестировать CRISPR-методы лечения против человеческого ANGPTL3-гена в клетках печени человека, трансплантированных на мышах. Это даст важную информацию об эффективности и безопасности, которые понадобятся, прежде чем человеческие испытания могут продвинуться вперед.

Источник:

https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/february/gene-editing-reduces-triglycerides-cholesterol-by-up -в-50 процентов

      

Source link