Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 21 апреля 2020 года

Эксперты из Токийского университета определили новый белок в пути, который ведет к болезни Альцгеймера. Исследователи использовали «молекулярные ножницы» CRISPR / Cas9 для поиска новых генов, связанных с нейродегенеративным заболеванием.

Точные причины болезни Альцгеймера остаются неизвестными, но одна из наиболее хорошо поддерживаемых теорий фокусируется на белке, называемом бета-амилоидом. Агрегация или скопление вместе и отложение двух белков, амилоид бета и тау, по всему мозгу пациента являются признаком болезни Альцгеймера.

CRISPR / Cas9 позволяет ученым вносить конкретные изменения в ДНК внутри клеток. Исследователи использовали систему CRISPR / Cas9 для удаления отдельных генов в клетках мыши, растущих в чашке, а затем измерили количество бета-амилоида, которое продуцировали клетки.

Мы считаем, что это первый случай, когда кто-то использовал эту методику генетического скрининга CRISPR / Cas9 для поиска изменений в производстве бета-амилоида. "

Юкико Хори, один из первых авторов исследовательской работы, опубликованной в FASEB Journal и лектор Токийского университета

Исследователи проверили в общей сложности 19 150 индивидуальных генов на их влияние на уровни бета-амилоида и исключили все, кроме одного: кальций и интегрин-связывающий белок 1 (CIB1).

Клетки без функциональных генов CIB1 продуцировали аномально высокие уровни амилоидного бета-белка.

«Никто не знает, почему отложение бета-амилоида происходит в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, но мы считаем, что отправной точкой этого процесса может быть CIB1», – сказал профессор Тайсуке Томита, эксперт по патологической биохимии в Токийском университете и руководитель исследовательской лаборатории, в которой проводилось исследование.

В здоровых клетках CIB1 непосредственно не участвует в процессинге бета-амилоида, но CIB1 остается прикрепленным к белку, называемому гамма-секретазой, как внутри клеток, так и на клеточной мембране. В клетках без CIB1 гамма-секретаза проводит больше времени внутри клетки и не перемещается к мембране.

Бета-белок амилоида проходит многоэтапный процесс обрезки, прежде чем он достигает своей окончательной формы. В здоровых условиях гамма-секретаза перерабатывает предшественники бета-амилоида с образованием конечного бета-белка амилоида. Эта процессирующая активность происходит во внутреннем компартменте внутри клетки, затем гамма-секретаза перемещается к поверхностной мембране клетки.

Дополнительные эксперименты на клетках мыши позволили исследователям отследить, как CIB1 регулирует гамма-секретазу. В здоровых клетках CIB1 не участвует напрямую в активности гамма-секретазы для обработки бета-амилоида, но CIB1 присоединяется к гамма-секретазе как во внутреннем компартменте, так и на мембране клеточной поверхности.

В клетках без CIB1 гамма-секретаза остается во внутреннем компартменте внутри клетки и не перемещается к поверхностной мембране. Больше времени в этом внутреннем отделении позволяет гамма-секретазе продуцировать больше амилоидных бета-белков.

«Наши результаты показывают, что регулирование местоположения CIB1 и гамма-секретазы может стать новой мишенью для лечения болезни Альцгеймера», – сказал Хори.

Убедившись в своих клеточных экспериментах, исследовательская группа Томиты решила непосредственно искать изменения количества CIB1 в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Данные о пациентах, которые они исследовали, получены из долгосрочного проекта, основанного в США, Проекта изучения религиозных орденов и памяти и старения (ROSMAP). Проект отслеживает здоровье добровольцев, которые являются профессиональными религиозными лидерами (монахинями, священниками, братьями) и соглашаются пожертвовать свои органы для исследований после их смерти.

Люди с диагнозом болезни Альцгеймера на ранней стадии имели более низкий уровень CIB1 в мозге, чем здоровые люди. Парадоксально, но у людей с диагнозом болезни Альцгеймера на поздней стадии уровень CIB1 был выше, чем у здоровых.

«Мы не можем с уверенностью сказать, почему CIB1 увеличивается при поздней стадии болезни Альцгеймера. Важно то, что как на ранних, так и на поздних стадиях болезни Альцгеймера что-то ненормальное в регуляции CIB1», – сказал Томита.

Будущие исследовательские проекты раскроют больше деталей о роли CIB1 в клеточных процессах, которые приводят к нездоровым уровням бета-амилоида и болезни Альцгеймера. Исследователи также планируют использовать свою методику скрининга CRISPR / Cas9 для поиска новых генов, которые влияют на другие основные белки болезни Альцгеймера, тау.