В течение более двух десятилетий мутации в гене, расположенном в ДНК митохондрий, классифицировались как митохондриальное заболевание и связаны с определенным набором симптомов. Однако, согласно новым открытиям исследователей из Детской больницы Филадельфии (CHOP), мутации в этом гене, который кодирует существенную часть митохондриального мотора, известного как АТФ-синтаза, который генерирует клеточную энергию, гораздо более вариабельны, чем считалось ранее. Это вызывает необходимость разработки более точных клинических тестов, которые могли бы лучше определить курс лечения пациентов, страдающих митохондриальным расстройством. Исследование было опубликовано онлайн 14 февраля в журнале Human Mutation .

Митохондрии представляют собой структуры, обнаруженные в клетках человека и животных, которые отвечают за выработку энергии. Митохондрии содержат 37 генов, закодированных в их собственной ДНК (мтДНК), которые отделены от ДНК, обнаруженной внутри ядра клетки. Вариации в более чем 350 различных генах, расположенных как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК, ответственны за возникновение митохондриальных заболеваний, которые обычно могут вызывать более 16 различных симптомов у каждого пациента и поражать несколько органов.

Мутации в кодируемом мтДНК гене субъединицы 6 мембраны АТФ-синтазы (MT-ATP6) обнаруживаются в 10-20 процентах случаев синдрома Ли, прогрессирующего расстройства головного мозга, давно признанного одной из форм митохондриального заболевания, и другого распознаваемого заболевания. состояние, известное как синдром невропатии, атаксии и пигментного ретинита (NARP).

«Мы вошли в это исследование, чтобы посмотреть на более чем 200 зарегистрированных случаев митохондриальной болезни с мутацией MT-ATP6, чтобы лучше понять клиническую картину многих ее вариантов», – говорит руководитель исследования Ребекка Ганецки, доктор медицины, присутствующая врач Программы пограничной медицины митохондрий в CHOP и доцент кафедры педиатрии в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании. «Пациенты с мутацией MT-ATP6 не только значительно различаются по тем, какие симптомы у них развиваются, но также были значительные различия в биохимических анализах их клеток и тканей, что затрудняет применение какой-либо универсальной диагностической или лечебной стратегии для этих пациентов. . "

Ganetzky и ее коллеги рассмотрели все 218 опубликованных случаев митохондриального заболевания MT-ATP6 на сегодняшний день, чтобы оценить их варианты и сравнить эти результаты с клиническими и биохимическими особенностями заболевания. Авторы также представили новую серию клинических случаев из 14 дополнительных пациентов с вариантами MT-ATP6 неопределенной значимости или связи с их медицинскими проблемами.

В конечном итоге исследователи обнаружили, что, несмотря на наличие одной общей мутации, это особенно неоднородное заболевание с точки зрения возможных вариаций последовательности и клинических симптомов. Исследование выявило в общей сложности 34 варианта в мутации MT-ATP6, где удивительно, что ни у одного человека с этими вариантами не было единой биохимической особенности

.

«Это исследование предоставляет важный ориентир для пациентов, у которых варианты MT-ATP6 обнаружены в диагностическом тестировании, поскольку теперь мы понимаем, насколько изменчивой может быть эта болезнь», – сказал Ганецки. «Нам необходимо разработать более эффективные способы тестирования на это заболевание, поскольку классические клинические синдромальные проявления НАРП и синдрома Ли недостаточны для выявления проблем, присутствующих у всех этих пациентов».

Ganetzky сказал, что будущие исследования необходимы для систематической оценки функциональной значимости для всех вариантов MT-ATP6. Авторы рекомендуют многосторонний подход к оценке биохимического разнообразия, включая разработку общего ресурса сообщества всех вариантов генов, а также их биохимических и клинических особенностей. Кроме того, при поддержке исполнительного директора CHOP Mronochondrial Medicine Frontier Program, Marni J. Falk, MD, в настоящее время поддерживается проект, поддерживаемый Национальными институтами здравоохранения, для экспертного курирования вариантов MT-ATP6, вызывающих синдром Ли. CHOP также предлагает и продолжает исследовать различные передовые методы тестирования митохондриальных заболеваний, в том числе те, которые помогут лучше понять эффекты производства митохондриальной энергии у пациентов с вариантами MT-ATP6.