Гепатобластома – это редкая форма рака печени, поражающая всего несколько человек на миллион. Тем не менее, это является основной причиной рака печени у младенцев и детей младшего возраста, причем большинство пациентов диагностируется до своего третьего дня рождения.
Хотя достижения в области хирургии и химиотерапии означают, что прогноз для пациентов с гепатобластомой, как правило, достаточно хороший, агрессивные формы заболевания оставляют у некоторых молодых пациентов несколько вариантов лечения и плохую выживаемость в долгосрочной перспективе. В исследовании, опубликованном в 18:00 (JST) 28 августа в Nature Communications исследователи из университета Осаки опирались на предыдущие исследования, чтобы сделать прорыв в нашем понимании причин гепатобластомы, идентифицируя ген это может быть ключом к разработке целевой терапии.
Еще в 1999 году исследователи осознали, что большое количество пациентов с гепатобластомой – в некоторых случаях до 90% – несут мутации в гене, называемом β-катенином . Как часть сигнального пути Wnt / β-catenin, белок β-catenin активирует гены, необходимые для роста и дифференцировки клеток. Если не контролировать, накопление β-катенина может привести к образованию опухоли. Мутации в сигнальных компонентах Wnt / β-catenin часто приводят к накоплению β-catenin и распространены при некоторых формах рака.
Мы решили провести скрининг нехарактеризованных генов-мишеней Wnt / β-катенина в опухолевых клетках печени, чтобы попытаться идентифицировать новые гены, которые играют роль в развитии гепатобластомы. Одним из наиболее широко экспрессируемых генов была регуляция роста с помощью эстрогена при раке молочной железы 1 ( GREB1 ), который является хорошо известным эстроген-чувствительным геном, участвующим в росте клеток рака молочной железы. "
Синдзи Мацумото, ведущий автор исследования
Несмотря на то, что он хорошо охарактеризован при раке молочной железы, никто не определил, что GREB1 на самом деле является мишенью для передачи сигналов Wnt / β-catenin, и его роль в развитии не чувствительных к гормонам опухолей не подтверждена.
Но после более детального изучения белка исследователям стало очевидно, что GREB1 может быть основным игроком в развитии гепатобластомы.
«Сверхэкспрессия β-катенина в модели рака печени мыши привела к образованию опухоли и увеличению экспрессии GREB1 », – говорит соответствующий автор Акира Кикучи. «Если мы затем подавили выработку GREB1, мы увидели уменьшение пролиферации клеток гепатобластомы и, следовательно, меньшее количество опухолей у исследуемых животных».
Поскольку GREB1 активен в ядре, исследователи попытались предотвратить образование опухоли, используя модифицированные амидой нуклеиновые кислоты антисмысловые олигонуклеотиды. Эти небольшие одноцепочечные молекулы ДНК специфически мешают производству белков-мишеней, связываясь с мРНК. Примечательно, что олигонуклеотиды, нацеленные на GREB1, успешно снижали продукцию GREB1 и подавляли образование опухолей гепатобластомы.
Используя эту стратегию, можно надеяться, что теперь можно разработать целевую терапию GREB1 для специфического лечения гепатобластомы.
Источник:
Ссылка на журнал:
Мацумото С. и др. . (2019) GREB1, индуцированный передачей сигналов Wnt, способствует развитию гепатобластомы путем подавления передачи сигналов TGFβ. Nature Communications . doi.org/10.1038/s41467-019-11533-x.