Генетические варианты показывают новые терапевтические цели для хронического заболевания почек

        

Почка делает более чем двойной или даже тройной долг по сравнению с другими органами – он извлекает отходы, уравновешивает жидкости организма, образует мочу, регулирует кровяное давление и выделяет гормоны. Учитывая эту сложность, когда все пойдет не так, может возникнуть хаос, вызывая набор симптомов, называемых хроническим заболеванием почек (ХЗП), который включает накопление токсинов, усталость и высокое кровяное давление.

Исследовав, как генетические вариации влияют на экспрессию генов в фильтрационных клетках почки, исследователи обнаружили новые пути для объяснения развития ХЗП и могут сообщать о его лечении, согласно исследованию, проведенному Каталином Сузтэком, MD, PhD, a профессор Ренал-Электролита и Гипертонии и Генетики в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании. Susztak и команда сообщают о своих выводах в Nature Medicine на этой неделе.

В начале этого года лаборатория Сузтак подготовила атлас для почек, который включал новое молекулярное определение всех типов клеток в почках. Они пришли к выводу, что каждый отдельный тип имеет уникальную функцию без избытка и что специфическая дисфункция связана с конкретными симптомами у людей с ХЗП. С этого момента команда начала путь к пониманию того, как заболевание почек развивается на уровне одной клетки.

«Это исследование является первым, кто смотрит на конкретные типы клеток и как их генетические изменения могут привести к развитию болезни», – сказал Сузтак.

CKD, состояние, при котором почки не могут очистить отходы, затрагивает 700 миллионов человек во всем мире. Общая распространенность ХЗП в Америке составляет около 14 процентов населения, по данным Национального института диабета, болезней пищеварения и почек.

Команда создала базу данных, показывающую, как генетическая вариация влияет на экспрессию РНК-мессенджера в клетках почек. Интегрируя информацию из CKD-связанного анализа генома (GWAS) с более конкретными подходами, исследователи идентифицировали гены и клетки, связанные с ХЗП. GWAS собирает ряд изменений в порядке построения блоков ДНК для определенных генов у разных людей, чтобы увидеть, связан ли какой-либо вариант с заболеванием или признаком.

«В прошлом многие усилия GWAS выявили варианты последовательности для ХЗП, но биологическая основа этих вариантов была плохо понята», – сказал Сузтак. «Нам нужно сделать больше со всей информацией, которую мы сидим в базах данных GWAS, чтобы идентифицировать гены, клетки и молекулярные пути, ответственные за CKD».

Команда обнаружила, что гены-кандидаты, которые, как считается, вызывают CKD-27, были более обильно экспрессированы в проксимальной трубочке почки, как было проанализировано секвенированием одной клетки. Тубулы являются частью тонких фильтров почки, где питательные вещества реабсорбируются из мочи. Из этого списка из 27 генов они сначала сосредоточились на одном геном, адаптивном белке DAB2 в пути TGF-β и обнаружили, что он был связан со многими другими генами, центральными по отношению к правильной функции почек.

Дальнейшие эксперименты с использованием двух типов моделей мыши CKD подтвердили, что уменьшение экспрессии DAB2 в канальцах защищает мышей от ХЗП. Понижая экспрессию гена DAB2, путь TGF-β цитокина не вызывал фиброз при ошибочной реакции заживления раны.

. Перемещение этих знаний в клинику требует еще нескольких шагов, Сузтак сказал: «Мы только начинаем находить, какие молекулы сбились с пути, чтобы вызвать болезнь, чтобы разработать лекарства для противодействия сверхактивным молекулам, которые наносят ущерб здоровой ткани»

Источник:

https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/october/genetic-variants-reveal-new-targets-for-chronic -kidney-болезнь-лечение

      

Source link