Генетические варианты влияют на результат у пациентов с расширенной кардиомиопатией африканского происхождения

        

Генетическое тестирование является мощным диагностическим инструментом, который все чаще используется для диагностики расширенной кардиомиопатии, болезни, в которой сердце расширяется, что затрудняет перекачку крови. Кардиомиопатия поражает более 3,5 миллионов человек в Соединенных Штатах. Афроамериканцы подвергаются особому риску, но недопредставлены в генетических исследованиях, часто из-за социально-экономических барьеров и других различий в здоровье.

Теперь, после многолетней работы, исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) выявили четыре вариации в гене, известном как BAG3, которые связаны с плохим результатом. Исследование, опубликованное онлайн 22 августа в журнале JAMA Cardiology впервые описывает генетические варианты, которые почти исключительно для афроамериканцев, которые влияют на результат у пациентов с расширенной кардиомиопатией.

«Немногие исследовательские группы изучили генетические причины расширенной кардиомиопатии или генов, которые могут предсказать исход заболевания у пациентов африканской родословной», – объяснил старший исследователь Артур М. Фельдман, доктор медицинских наук, профессор медицины Лауры Х. Карнелл в LKSOM. Более того, в нескольких исследованиях основное внимание уделялось терапии сердечной недостаточности у афроамериканцев; сердечная недостаточность представляет собой набор признаков и симптомов, которые осложняют расширенную кардиомиопатию.

Чтобы лучше понять роль генетических факторов у пациентов африканской родословной, д-р Фельдман и его коллеги получили доступ к образцам ДНК, первоначально полученным от пациентов, включенных в предыдущие клинические исследования, которые включали сбор ДНК. В общей сложности они смогли получить геномную ДНК для 509 афроамериканских пациентов.

Через геномные анализы секвенирования исследователи обнаружили четыре варианта BAG3, которые были значительно связаны с результатом расширенной кардиомиопатии. «Когда мы рассмотрели взаимосвязь между вариантами и результатами сердечной недостаточности, мы обнаружили, что у людей, несущих мутации BAG3, было почти двукратное увеличение риска смерти или госпитализации с сердечной недостаточностью», – сказал д-р Фельдман. Из исследуемой популяции около 10 процентов пациентов несли хотя бы одну из мутаций

По словам доктора Фельдмана, варианты, определенные в BAG3 ранее, считались доброкачественными или вероятными доброкачественными. Однако при экспрессии in vitro в клетках сердечной мышцы человека, испытываемых лихорадкой кислорода, с последующей реоксигенацией – повторными событиями при сердечной недостаточности – каждый вариант обнаружил, что он вызывает патогенные эффекты. Эффекты включали увеличение запрограммированной гибели клеток или апоптоза, а также уменьшение аутофагии, механизм, с помощью которого клетки очищают поврежденные клеточные компоненты и потенциально опасный мусор.

Аналогичным образом, когда одна из мутаций была помещена в мышей с половиной генетической карты для BAG3, у мышей развилась обостряющаяся сердечная недостаточность. Напротив, введение нормальной цепи ДНК BAG3 вылечило мышь с сердечной недостаточностью

«Обычно BAG3 функционирует для защиты и сохранения сердечно-мышечных клеток, блокируя апоптоз и помогая клеткам очищать несогласованные белки и поврежденные органеллы», – объясняет доктор Валери Майерс, докторская диссертация которой охватывает исследование и является ведущим автором нового бумага. С другой стороны, мутированный BAG3 способствовал смерти клеток сердечной мышцы. Важно отметить, что замена мутантного BAG3 дикого типа или нормального BAG3 с помощью генной терапии восстановила нормальную или почти нормальную функцию сердца мыши.

Д-р. Фелдман и его коллеги сейчас разрабатывают лечение специально для пациентов с дефицитом BAG3. «Уровни белка BAG3 потенциально могут быть восстановлены у пациентов с потерей аллелей BAG3 с помощью генной терапии», – добавил он.

Источник:

https://www.templehealth.org/

      

Source link