Иммуноиндуцирующая комбинация лекарств может обещать лечение рака яичников

        

Исследователи Центра рака Киммеля Джонса Хопкинса продемонстрировали, что мыши с раком яичников, которые получали наркотики для реактивации спящих генов вместе с другими препаратами, которые активируют иммунную систему, имели большее снижение нагрузки на опухоль и значительно большую выживаемость, чем те, которые получали любой из препаратов в одиночку.

Исследование уже вызвало клиническое испытание у пациентов с раком яичников. Исследователи во главе с аспирантом Мередит Стоун, доктор философии; постдокторант Кейт Чиаппинелли, доктор философии; и старший автор Синтия Захнов, доктор философии, считают, что это может привести к новому способу борьбы с раком яичников путем укрепления естественного иммунного ответа организма на эти опухоли. Он был опубликован в 4 декабря 2017 года в выпуске Трудов Национальной академии наук .

Рак яичников в настоящее время является основной причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований в США «Мы взяли два типа методов лечения, которые не очень эффективны при раке яичников, и объединили их, чтобы улучшить их работу при активизации иммунной системы и атакуют опухоль », – говорит Захнов, доцент онкологии в Центре рака Джонса Хопкинса Киммеля.

Захнов говорит, что класс иммунотерапевтических препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек, которые в настоящее время изучаются в Институте иммунотерапии им. Блумберга-Киммеля, помогает иммунной системе распознавать раковые заболевания и бороться с ними. Препараты продемонстрировали успех в лечении меланомы, немелкоклеточного рака легкого и рака почек, но они оказали лишь незначительное влияние на рак яичников.

. Аналогичным образом, для лечения некоторых видов рака использовали другой класс лекарств, известных как эпигенетическая терапия, путем включения генов, которые были заглушены – либо наличием химических меток, известных как метильные группы, либо путем ранения плотно вокруг белковых катушек, известных как гистоны, – но эти препараты также не эффективны против рака яичников.

Захнов и ее коллеги стали вдохновляться исследовать новый способ лечения рака яичников двумя недавними публикациями из своей группы, которые показали, что эпигенетические препараты активируют иммунную сигнализацию в клетках рака яичника, молочной железы и толстой кишки (Li et al., Oncotarget 2014) , Эти иммунные гены активируются, когда эпигенетическая терапия превращается в сегменты древних ретровирусов, которые активируют передачу интерферона 1-го типа в клетках (Chiappinelli et al., Cell 2015). Камень, Чиаппинелли и Захнов хотели узнать, может ли это увеличение иммунной сигнализации привести к рекрутированию опухолевых клеток, убивающих иммунные клетки, к раку.

Захнов и ее коллеги работали с мышиной моделью болезни, в которой мышиные раковые клетки яичников вводятся в живот животных, чтобы имитировать человеческое заболевание. Эти клетки в конечном итоге превращаются в сотни небольших опухолей, которые заставляют жидкость собираться в брюшной полости, что называется асцитом. Плавающий в этой жидкости является средой как рака, так и иммунных клеток, предлагая удобный способ следить за опухолью и иммунным ответом животных.

Исследователи начали с предварительной обработки раковых клеток яичников вне животного в культуральной чашке с помощью ингибитора метилтрансферазы ДНК (лекарственного средства, которое удаляет метильные группы из ДНК), называемого 5-азацитидином (AZA). После инъекции этих клеток мышам исследователи обнаружили, что животные, получавшие предварительно обработанные клетки, значительно уменьшали асцит или опухолевую нагрузку и значительно больше противораковых иммунных клеток в асцитной жидкости по сравнению с теми, кто вводили необработанные клетки. Эти клетки также увеличивали активность в различных генах, связанных с иммунным ответом. Профилактика этих клеток ингибиторами гистондезацетилазы (HDACis), которые помогают развязать ДНК из гистонов, не влияют на асцит животных или усиливают их иммунный ответ.

Эти ранние данные показали, что изменения в активности генов, индуцированные AZA, заставляют сами опухолевые клетки вызывать иммунные клетки к их местоположению. Кроме того, когда исследователи пересаживали необработанные клетки в мышей и лечили животных как с AZA, так и с HDACi, в асцитной жидкости присутствовало значительно больше иммунных клеток, что указывает на то, что HDACi действует на иммунные системы животных. Эти мыши также имели снижение асцита, снижение нагрузки на опухоль и большую выживаемость, чем мыши, которые получали только AZA.

Когда исследователи лечили мышей как с AZA, так и с HDACi, наряду с ингибитором иммунной контрольной точки, они получили наибольший ответ – самое высокое снижение асцита и опухолевого бремени и наибольшее выживание. Дальнейшие эксперименты с использованием мышей с ослабленным иммунитетом показали, что иммунная система играет ключевую роль в действии этих препаратов, а не сама по себе, непосредственно воздействуя на опухолевые клетки.

«Мы думаем, что AZA и HDACs приносят солдат или иммунные клетки в битву, но ингибитор контрольно-пропускного пункта дает им оружие для борьбы», – говорит Захнов, который также сотрудничал с ученым-эпигенетиком Стивеном Байлином, MD , по этому проекту.

Доклинические данные, полученные в результате этого исследования, уже используются, чтобы помочь пациентам с раком яичников через постоянное клиническое испытание, чтобы проверить эффективность сочетания AZA и ингибитора контрольной точки. Будущие испытания могут добавить HDACi, чтобы определить, влияет ли это на результаты.

«Объединение эпигенетической терапии и блокатора контрольных точек приводит к наибольшему снижению нагрузки на опухоль и увеличению выживаемости в нашей модели мыши и может стать самым большим обещанием для наших пациентов», – говорит Захнов.

Источник:

https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/combination_strategy_could_hold_promise_for_ovarian_cancer

      

Source link