UT Юго-западные исследователи идентифицировали два белка, которые действуют как привратники, чтобы ослабить потенциально опасный для жизни иммунный ответ на хроническую инфекцию.

Белки – факторы транскрипции SIX1 и SIX2 – активируют клеточные пути, необходимые для развития плода, а затем переключаются на новую роль, в которой они репрессируют эти пути в клетках взрослой иммунной системы. Результаты опубликованы сегодня в Nature .

«Эта работа дает представление о молекулярных компонентах, необходимых для ограничения повреждения тканей, связанных с неконтролируемым воспалением, например, при септическом шоке, и показывает, как раковые клетки могут подавлять врожденную иммунную систему во время генеза опухоли», – сказал доктор Нил Альто, Профессор микробиологии в Юго-Западном У.Т. и соответствующий автор исследования.

Транскрипционные факторы – это белки, которые связываются со специальными областями ДНК, чтобы включать или выключать гены (подавлять их). «Одним из удивительных открытий было то, что активатор транскрипции, который необходим для развития тканей и органов, был повторно использован в качестве репрессора транскрипции в иммунной системе. Хотя факторы транскрипции могут использоваться по-разному на разных этапах жизни, переход от активатор транскрипции у плода к супрессору во взрослых иммунных клетках встречается нечасто », – сказал доктор Альто, обладающий заслуженным профессором Лоррейн Сулкин Шеин в области микробного патогенеза. Доктор Альто также является научным сотрудником в юго-западном регионе штата Юта, а также ученым Риты К. и Уильямом П. Клементсом, младшим научным сотрудником в области медицинских исследований.

Он добавил, что работа обеспечивает новый путь борьбы с воспалением, который может быть важен для разработки новых лекарств. Это также может объяснить, как раковые клетки развивают устойчивость к химиотерапии.

Исследователи обнаружили, что два белка проявляли ингибирующую активность при связывании с генами, участвующими в воспалении. В частности, SIX1 и SIX2, по-видимому, ослабляют иммунный ответ организма, чтобы предотвратить повреждение, связанное с потенциально опасным для жизни состоянием, называемым цитокиновым штормом, которое может возникать при хронических воспалительных состояниях. «Буря цитокинов может возникнуть, когда иммунные клетки организма и активаторы (цитокины) демонстрируют чрезмерную реакцию на угрозу для здоровья, такую ​​как грипп», – пояснил он.

Эксперимент с трансгенными мышами обнаружил, что экспрессия SIX1 во взрослом возрасте обеспечивает почти полное восстановление после воздействия токсина, выделяемого грамотрицательными бактериями, которые могут вызвать цитокиновый шторм. Два белка SIX, по-видимому, ослабляют реакцию так называемого неканонического пути NF-κB, сигнального каскада, который способствует развитию лимфатических органов, созреванию антителопродуцирующих В-клеток иммунной системы и развитию костные клетки. Тот же самый путь вовлечен в иммунную защиту организма во взрослом возрасте.

Исследования, которые первоначально были сосредоточены на бактериях и вирусах, также проливают свет на механизмы устойчивости раковых клеток к лекарственному лечению, сказал доктор Альто.

В одной серии экспериментов команда обнаружила, что раковые клетки, полученные от пациентов с устойчивым к лечению немелкоклеточным раком легкого, экспрессировали высокие уровни белков SIX1 и SIX2. Ученые использовали технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для удаления генов, которые продуцируют эти два белка, что делает раковые клетки значительно более чувствительными к классу перспективных лекарств под названием SMAC mimetics.

«Таким образом, мы установили, что факторы транскрипции семейства SIX функционируют как иммунологические привратники, регулируя активность воспалительных генов в ответ на неканоническую активацию пути NF-κB», – сказал он. «Эти результаты показывают, что нарушение этого пути может иметь важные последствия для патогенеза заболеваний человека, включая рак».