Исследование обнаруживает неожиданную новую лекарственную мишень для острого миелоидного лейкоза

        

В исследовании была обнаружена неожиданная новая целевая лекарственная препарат для острого миелоидного лейкоза (AML), который может открыть новые пути для разработки эффективных методов лечения против этого потенциально летального заболевания. Исследователи из Института Wellcome Trust Sanger, Института Гурдона и их сотрудников показывают, что ингибирование METTL3 гена разрушает человеческие и мышиные AML-клетки, не нанося вреда не лейкемическим клеткам крови.

Сообщается в журнале Nature сегодня (27 ноября), исследование продолжает раскрывать, почему METTL3 требуется для выживания клеток AML, расшифровывая новый механизм, который он использует для регулирования несколько других генов лейкемии.

Острый миелоидный лейкоз (AML) – это агрессивный рак крови, который поражает людей всех возрастов, часто требующих месячных интенсивной химиотерапии и длительных госпитализаций. Он развивается в клетках костного мозга, вытесняя здоровые клетки, в свою очередь, приводя к опасным для жизни инфекциям и кровотечениям. Массивные методы лечения отмывания денег остаются неизменными на протяжении десятилетий, и менее одного из трех человек выживают от рака.

Чтобы определить потенциальные новые способы лечения AML, исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для скрининга раковых клеток для уязвимых точек. Они создали клетки лейкемии мыши с мутациями в генах, которые могут быть нацелены на человеческие клетки AML, и систематически тестировали каждый ген, обнаружив, что они необходимы для выживания AML.

Исследователи закончили с 46 вероятными генами-кандидатами, многие из которых производят белки, которые могут модифицировать РНК. Среди них METTL3 был одним из генов с самым сильным эффектом. Они обнаружили, что, хотя это было важно для выживания клеток AML, это не требовалось для здоровых клеток крови, что делало его хорошей потенциальной мишенью для наркотиков

Профессор Тони Кузаридес, совместный руководитель проекта из Института Гурдона, Кембриджский университет, сказал: «Новые методы лечения AML отчаянно необходимы, и мы искали гены, которые были бы хорошими мишенями для лекарств. Мы идентифицировали фермент метилтрансферазы METTL3 как очень жизнеспособная цель борьбы с ПОД, наше исследование будет стимулировать фармацевтические усилия по поиску лекарств, которые специально ингибируют METTL3 для лечения AML ».

Для белков, которые должны быть получены в клетке, ДНК транскрибируется в мессенджерную РНК, которая затем транслируется в белки, которые необходимы клетке. Однако модификации РНК могут контролировать, если образуется белок. Это недавно обнаруженный тип регуляции генов, называемый редактированием РНК.

Найдя потенциальную цель в METTL3, исследователи исследовали, как она работает. Они обнаружили, что белок, продуцируемый METTL3 связан с началом 126 различных генов, включая несколько, необходимых для выживания клеток AML. Затем, когда были получены РНК, белок METTL3 добавлял метильные группы к их средней части, что ранее не наблюдалось.

Исследователи обнаружили, что эти средние метильные группы увеличивают способность РНК переводить в белки. Затем они показали, что когда ингибитор METTL3 ингибируется, в РНК метильные группы не добавляют. Это предотвратило производство их основных белков, поэтому клетки AML начали умирать.

Д-р Konstantinos Tzelepis, один из первых авторов исследования Института Wellcome Trust Sanger, сказал: «Это исследование раскрыло совершенно новый механизм регуляции генов в AML, который работает через модификации РНК. Мы обнаружили, что ингибирование метил трансферазная активность METTL3 остановит перевод всего набора белков, которые нуждаются в лейкемии. Этот механизм показывает, что лекарственное средство для ингибирования метилирования может быть эффективным против AML, не влияя на нормальные клетки ».

Д-р Джордж Вассилиу, совместный руководитель проекта из Института Сэнгера и консультант-гематолог из больниц Кембриджского университета NHS Trust, сказал: «AML – это страшная болезнь, которая поражает людей во всем мире, наши методы лечения мало изменились на протяжении десятилетий, а результаты остаются плохими для большинства пациентов. Мы полагали, что нам нужно думать по-другому и искать новые места для лечения болезни, а в METTL3 мы нашли новую захватывающую цель для наркотиков. Мы надеемся, что это открытие приведет к более эффективному лечению, которое улучшит выживаемость и качество жизни пациентов с ОМЛ ».

Источник:

http://www.sanger.ac.uk/news/view/unforseen-new-drug-target-discovered-acute-myeloid-leukaemia-aml

      

Source link