Исследование открывает новую терапию для агрессивного рака крови

        

Острый миелолейкоз (ОМЛ) является наиболее распространенной формой острого лейкоза. Характеризуется увеличением количества злокачественных клеток-предшественников миелоидов за счет зрелых клеток крови. Только двадцать пять процентов всех пациентов с ОМЛ выживают через пять лет после первоначального диагноза. Поэтому существует настоятельная необходимость углубить знания об этой форме рака крови и разработать новые терапевтические подходы.

Исследование, проведенное исследователями из Института исследований рака им. Людвига Больцмана, Vetmeduni Vienna и Medical University Vienna, в настоящее время определило возможный подход к лечению пациентов с AML, которые несут мутированную онкогенную изоформу белка C / EBPα. Согласно результатам, опубликованным в лейкемии, взаимодействие мутированного белка с эпигенетическим регулятором, так называемым комплексом MLL1, представляет собой специфическую уязвимость клеток AML с мутациями CEBPA. Если комплекс MLL1 был функционально ингибирован, клетки AML подвергались клеточной гибели. Посредством целенаправленного ингибирования MLL1 связанный с раком блок при нормальном созревании клеток крови потенциально может высвобождаться у больных пациентов с ОМЛ.

Сосредоточение внимания на злокачественной изоформе важного фактора развития крови

Транскрипционный фактор CCAAT / энхансер, связывающий белок альфа-C / EBPα, является важным регулятором развития крови, так как он контролирует критические этапы созревания клеток крови. Однако у десяти-пятнадцати процентов всех пациентов с ОМЛ ген CEBPA содержит мутации, которые препятствуют образованию правильной изоформы белка.

«У пациентов с ОМЛ большинство мутаций происходит в N-концевой части гена CEBPA. Это приводит к выработке укороченного белка C / EBPα, изоформы p30, который отвечает за поддержание клеток в незрелом состоянии и Таким образом, может вызвать лейкемию ", объясняет Луиза Шмидт, первый автор исследования, чья работа была профинансирована из стипендии Австрийской академии наук (DOC).

Вариант онкогенного белка C / EBPα p30, который избыточно продуцируется в результате мутации, использует эпигенетические механизмы для контроля экспрессии генов в клетках лейкемии.

Онкогенный вариант белка требует функционального комплекса эпигенетического регулятора

Известно, что эпигенетические процессы могут контролировать экспрессию генов. Также было показано, что изоформа C / EBPα p30 использует эти процессы для регуляции паттернов экспрессии генов лейкозных клеток. Этот онкогенный вариант связывается с промоторами определенных генов и рекрутирует хроматин-модифицирующие комплексы, включая гистонметилтрансферазы. Одним из таких партнеров по взаимодействию является комплекс MLL1, который необходим для активации транскрипции и, как было показано, имеет решающее значение для поддержания гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток.

«Используя комбинацию биохимического, генетического и фармакологического подходов, мы теперь смогли показать, что комплекс гистонметилтрансферазы MLL1 является критической уязвимостью при ОМЛ с мутациями CEBPA», – говорит Шмидт. Глобальные исследования взаимодействий белок-ДНК показали, что паттерн связывания изоформы C / EBPα p30 сильно перекрывается с таковым у MLL1. Это предполагает взаимодействие и взаимодействие этих двух факторов, что было подтверждено дополнительными биохимическими экспериментами.

Таргетирование функции комплекса MLL1 с помощью CRISPR / Cas9-опосредованного мутагенеза белка MLL1 дополнительно продемонстрировало, что рост клеток AML с мутациями CEBPA зависит от правильной сборки и закрепления хроматина в комплексе MLL1. В соответствии с этими результатами клетки AML с мутациями CEBPA были высокочувствительными к фармакологическому ингибированию комплекса MLL1 специфическими низкомолекулярными ингибиторами. Ингибирование комплекса MLL1 нарушало пролиферацию и вызывало гибель клеток AML с мутациями CEBPA. Кроме того, обработка CEBPA-мутированных клеток AML ингибиторами комплекса MLL1 обратила блок дифференцировки раковых клеток и восстановила нормальное созревание клеток крови.

Флориан Гребен, руководитель исследования в Институте исследования рака им. Людвига Больцмана и в Ветмедуни, Вена, настроен оптимистично: «Результат, что C / EBPα p30 требует функционального комплекса MLL1 для контроля программ экспрессии онкогенных генов, обнаруживает высокую чувствительность CEBPA-мутированный AML для ингибирования функции комплекса MLL1. Эти результаты расширяют наше понимание CEBPA-мутированного AML и идентифицируют комплекс MLL1 как потенциальную терапевтическую мишень для этого заболевания ".

Источник:

https://www.vetmeduni.ac.at/en/infoservice/press-releases/press-releases-2019/new-therapy-for-aggressive -blood-рак-обнаружил /

      

Source link