Исследование Пенн проливает новый свет на идентичность иммунной клетки

        

Почти все клетки в организме человека имеют идентичные последовательности ДНК, но существуют 200-клеточные типы с разными размерами, формами и химическими составами. Определение того, какие части генома читаются, чтобы сделать белок, и которые замолчали, организовано белками, называемыми факторами транскрипции. Они регулируют доступность отдельных участков ДНК, которые должны быть выражены, в отличие от других, которые остаются погребенными в сильно скрученных структурах, называемых хроматинами.

Исследователи из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании описывают эту неделю в иммунитете роль транскрипционного фактора, называемого TCF-1, в нацеливании на конденсированный хроматин и регулировании доступности геномных последовательностей в Развитие Т-клеток. Новая связь между TCF-1 и хроматином поможет в разработке новых методов лечения с использованием эпигенетических препаратов для изменения судьбы Т-клеток при раке, аутоиммунных нарушениях и инфекционных заболеваниях.

Старший писатель Гольназ Вахеди, доктор философии, доцент кафедры генетики, привносит в нее многодисциплинарную подготовку в области вычислительной биологии, эпигенетики и иммунологии о проблеме идентификации Т-клеток. Она возглавляет многодисциплинарную группу, объединяющую вычислительные и экспериментальные подходы для развития понимания регуляции генов в иммунных клетках. Вахеди также является членом Института иммунологии и эпигенетики Пенна

Она сравнивает TCF-1 с ледокольным кораблем, который первоначально открывает лед (конденсированный, закрытый хроматин) и сохраняет путь, доступный для других кораблей (другие факторы транскрипции, которые работают на более поздних стадиях разработки), к паре через открытую вода (раскрученный хроматин). TCF-1 в конечном счете открывает хроматин, так что ДНК может считываться для получения белков, а также сохраняет хроматин открытым, чтобы последующие факторы могли получить доступ к ДНК, чтобы сделать белок, который направляет созревающую Т-клетку до ее окончательной идентичности.

Хотя функциональное значение TCF-1 в Т-клетках известно уже более 25 лет, механизм, с помощью которого этот белок контролирует тождество Т-клеток, остается неизвестным. Команда сформировала профиль открытых и закрытых областей на восьми этапах развития Т-клеток и обнаружила обилие транскрипционного фактора TCF-1 в регионах вдоль генома, которые были открыты на самых ранних стадиях развития.

«Наша лаборатория заинтересована в понимании того, как установлена ​​идентичность Т-клеток», – сказал Вахеди. «Мы решили изучить Т-клетки из-за их важной роли в патрулировании тела, чтобы очистить его от микробов и других опасностей, таких как раковые клетки».

Они установили роль, определяющую идентичность для TCF-1, удалив ее в модели мыши и обнаружили, что большинство открытых сайтов закрыты, становясь недоступными в плотно хроматированном хроматине. С другой стороны, когда они добавили TCF-1 к типу общей клетки кожи, он «сломал лед» и открыл закрытые области, удалив химические группы, которые затягивают хроматин. Удлиненные фибробласты, перепрограммированные, чтобы стать более похожими на Т-клетку, и сотни клеток Т-клеток были также экспрессированы в этих клетках кожи.

Используя вычислительные и эпигемные методы, команда обнаружила, что TCF-1 ведет себя аналогичным образом по хроматину отдельных Т-клеток. Из-за согласованности между многими клетками они пришли к выводу, что контроль TCF-1 в судьбе Т-клеток принципиально важен для определения того, какая ячейка станет.

«Мы показали, как TCF-1 контролирует судьбы Т-клеток благодаря своей способности нацеливать закрытый хроматин и устанавливать идентичность развивающихся Т-клеток», – сказал Вахеди. «TCF-1 является предметом многих исследований иммунологии и онкологии, особенно тех, которые касаются ингибиторов контрольных точек и больных иммунных клеток. Мы считаем, что способность« TC-1 »ледокольного воспаления может быть выборочно использована для сброса« старых »Т-клеток к «молодому» государству, чтобы они снова могли сражаться с захватчиками ».

Источник:

https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/february/icebreaker-protein-opens-genome-for-t-cell -развитие Пенн-исследователей-найти

      

Source link