Исследование показывает, как умеренное потребление алкоголя может защитить сердце

        

В течение как минимум 20 лет исследования показали, что для многих людей умеренное потребление алкоголя может защитить сердце, но причина этого плохо изучена.

Исследование, проведенное в Институте биомедицинских наук Университета Сан-Паулу (ICB-USP) в Бразилии, предполагает, что этот кардиозащитный механизм может быть связан с активацией ALDH2 (альдегиддегидрогеназы-2), митохондриального фермента, который помогает избавить организм от как токсичные побочные продукты переваривания алкоголя, так и тип реактивной молекулы, продуцируемой в клетках сердца, когда они страдают от серьезных повреждений, таких как сердечный приступ.

«Наши данные свидетельствуют о том, что умеренное воздействие этанола вызывает незначительный стресс в клетках сердца, но недостаточно, чтобы убить их. В результате в результате происходит реорганизация внутриклеточной сигнализации, а клетки сердца в конечном итоге создают биохимическую память для защиты от стресса, также известную как предварительная подготовка. Когда клетки подвергаются более высокому уровню стресса, они знают, как с этим бороться », – сказал Хулио Сезар Батиста Феррейра, профессор отдела анатомии ICB-USP и главный исследователь исследовательского проекта, который был поддержан Сан-Паулу Исследовательский фонд – FAPESP.

Бразильские исследователи работают в сотрудничестве с учеными в Стэнфордском университете в Соединенных Штатах. Недавние результаты, полученные в ходе докторанциальных исследований Цинтии Банье Уеты, опубликованы в Кардиоваскулярные исследования .

Для изучения кардиозащитных эффектов алкоголя на клеточном уровне исследователи моделировали состояние, подобное инфаркту миокарда, в сердцах мышей, поддерживаемых в искусственной системе. В этой модели ex vivo сердце продолжает биться снаружи тела в течение нескольких часов, будучи перфузированным обогащенным кислородом и обогащенным питательными растворами.

Ученые затем моделировали клиническое состояние, известное как повреждение ишемии-реперфузии, прерывая поток кислорода и питательных веществ в сердце в течение 30 минут. Когда поток был перезапущен, сердце начало медленно биться, и через час исследователи оценили ущерб. В этой модели примерно 50% сердечных клеток умирают в среднем, если не существует какого-либо вмешательства

«Недостаток кислорода считался основной причиной ущерба, но исследования показали, что во время ишемии клетки меняют свой метаболизм и вступают в какое-то неактивное состояние. Когда артерия разблокирована [reperfusion]ткань затоплены питательными веществами и кислородом, а клеточный метаболизм разрушается », – объясняет Феррейра.

В ответ на стресс сердечные клетки продуцируют большое количество 4-HNE (4-гидрокси-2-ноненаля), реактивный альдегид, который является токсичным в избытке и разрушает основные клеточные структуры.

Митохондриальный фермент ALDH2 обычно избавляет организм от накопленных альдегидов – как 4-HNE в стрессовых сердечных клетках, так и ацетальдегида в результате распада этанола в печени после приступа питья.

. Однако в предыдущем исследовании группа Феррейры в партнерстве с коллегами из Стэнфорда во главе с Дарья Мокли-Розен показала, что активность ALDH2 в процессе ишемии и реперфузии значительно снижается. Эти данные были опубликованы в Science Translational Medicine и Journal of Circulation Journal .

«Количество 4-HNE становится настолько большим внутри сердечных клеток, что оно заканчивается атакой на фермент ALDH2, который должен его метаболизировать», сказал Феррейра

«В нашем новом исследовании мы наблюдали, что активность ALDH2 в сердце, подвергнутом этанолу до повреждения ишемии-реперфузии, оставалась равной наблюдаемой в здоровом сердце. Мы полагаем, что стресс, вызванный умеренной дозой этанола, оставляет память и что ячейка учится держать ALDH2 более активным », – добавил координатор исследований, финансируемых FAPESP.

Пять групп

Мышей разделили на пять групп, чтобы исследовать механизмы, лежащие в основе наблюдаемого кардиозащитного эффекта. Сердца в контрольной группе не пострадали и не получили никакого лечения или вмешательства. В результате сердец второй группы были подвергнуты ишемии и реперфузии, в результате чего погибло примерно 50% их клеток.

В третьей группе, прежде чем вызвать ишемическую травму, исследователи выставили сердца, извлеченные из мышей-самцов, в этанол в течение десяти минут, в дозе, эквивалентной двум баночкам пива или двум стаканам вина для среднего человека. Доза была скорректирована в соответствии с массой каждого животного.

«Мы стремились следовать рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая составляет до одной дозы в день [18 grams of alcohol] для женщин и до двух доз в день для мужчин. В случае мышей это было около 50 миллимолей », – объяснил Феррейра.

Сердце промывали в течение десяти минут, чтобы удалить излишний алкоголь, и поток кислорода и питательных веществ был затем прерван, как и для второй группы. Анализ, проведенный примерно через час после реперфузии, показал, что умерло только 30% клеток. Другими словами, ущерб был снижен почти на 60% по сравнению с второй группой. Кроме того, исследование, поддерживаемое FAPESP, показало, что активность ALDH2 в два раза выше, чем в необработанной группе, и эквивалентна уровню, измеренному в контрольной группе, который не был отправлен на оскорбление

В четвертой группе сердца обрабатывали этанолом и подвергали воздействию лекарственного средства, которое ингибирует активность ALDH2. В этом случае скорость гибели клеток повышалась с 50% до 80%, подтверждая, что защита, обеспечиваемая этанолом, действительно зависит от действия этого фермента.

Пятая и последняя группа состояла из сердец от мышей с мутацией в гене, кодирующем ALDH2, который уменьшал активность фермента почти на 80%. Как объяснил Феррейра, мыши были генетически модифицированы, чтобы имитировать эту мутацию, которая очень распространена среди людей восточноазиатского происхождения и затрагивает более 500 миллионов человек во всем мире.

«В этой группе, когда мы облучали сердца этанолом, ущерб, вызванный ишемией и реперфузией, был большим», – сказал он. «Скорость клеточной смерти повысилась с 50% до 70%. Однако, когда мы обратились к сердцам этой группы с Alda-1, экспериментальным препаратом, который активирует ALDH2, он снизился до 35%».

Лечение с помощью Alda-1 не было найдено, чтобы принести пользу сердцам мышей без мутации гена ALDH2 при воздействии этанола. «Это говорит о том, что как экспериментальный препарат, так и алкоголь действуют на один и тот же молекулярный механизм для активации ALDH2», – добавил он.

Alda-1 завершил клинические испытания фазы I в США и классифицируется как безопасный для использования у здоровых людей. На новом этапе испытаний, который должен начаться в ближайшее время, он будет применяться пациентам с сердечными заболеваниями.

Роль ДНК

Феррейра провела параллель между регулярным потреблением человеком небольшого количества алкоголя и результатами, наблюдаемыми в сердцах мышей, получавших этанол в лаборатории.

«Тем не менее, все зависит от ДНК людей», – подчеркнул он. «Ацетальдегид, являющийся результатом переваривания этанола, может защитить большинство людей, если будет произведено небольшое количество, но он также может максимизировать ущерб, нанесенный сердечным приступом у человека с мутацией гена ALDH2. Легко идентифицировать этих людей. пива, они становятся покрасневшими и жалуются на головную боль. Их сопротивление алкоголю со временем не улучшается ».

Ущерб от сердечного приступа может также усугубиться, если употребляется большое количество алкоголя, предупредил Феррейра, так как это приводит к чрезмерному производству ацетальдегида и значительно облегчает очищение, обычно выполняемое ALDH2.

«Группа, получавшая препарат, ингибирующий ALDH2 [in which the rate of cell death reached 80%]подражала тому, что происходит, когда человек слишком сильно пьет. Тяжелая часть устанавливает безопасную дозу для каждого человека. Существует много переменных, которые влияют на пищеварение алкоголя», – сказал Феррейра .

Исследователи из ICB-USP теперь пытаются понять, как присутствие ацетальдегида в результате метаболизма алкоголя в клетках сердца создает память, которая удерживает ALDH2 более активной. Идея заключается в разработке препарата, который имитирует полезный эффект этанола, не подвергая человека риску, например химической зависимости.

«Alda-1 – возможный кандидат, но необходимы дополнительные испытания, чтобы гарантировать его безопасность и эффективность для людей», – сказал Феррейра.

Источник:

http://agencia.fapesp.br/28050

      

Source link