Исследование показывает ключевой механизм того, как метастазы рака происходят

        

Раковые метастазы, миграция клеток из первичной опухоли с образованием отдаленных опухолей в организме, могут быть вызваны хронической утечкой ДНК в опухолевых клетках, согласно команде, возглавляемой медициной Вейля Корнелла и мемориальным Слоеном Кеттеринским онкологическим центром исследователи.

Как метастаз происходит, была одной из центральных загадок раковой биологии. Выводы, опубликованные 17 января в Nature по-видимому, частично решили эту тайну. Авторы проследили сложную цепь событий, которая возникает в результате хромосомной неустойчивости – распространенная особенность раковых клеток, в которых ДНК копируется неправильно каждый раз, когда эти клетки делятся, в результате чего дочерние клетки с неравным содержанием ДНК. Используя модели рака молочной железы и легких, исследователи обнаружили, что хромосомная нестабильность приводит к изменениям в клетках, которые приводят к метастазированию.

«Мы показали, что хромосомная неустойчивость может вызвать утечку ДНК из ядер раковых клеток, что приводит к хроническому воспалительному ответу внутри клеток, – и клетки по существу могут захватить этот ответ, чтобы позволить им распространиться на отдаленные органы, «сказал ведущий автор исследования доктор Самуэль Бахум, исследователь Холмэна в медицине Уэйла Корнелла и старший резидент в области радиационной онкологии в Мемориальном раке Слоан Кеттеринг.

Открытие в основном является основным научным достижением, но также должно иметь долгосрочные последствия для развития онкологических препаратов.

«Метастазы приводят к 90-процентной смерти от рака, и эта работа открывает новые возможности для терапевтического воздействия на нее», – сказал старший автор доктор Льюис Кантли, директор Мейера из Центра рака Сандры и Эдварда Мейера и профессор онкологической биологии у Weill Cornell Medicine.

Предварительные исследования связали хромосомную нестабильность с метастазами, хотя причина связи не была ясна. «Наша исходная гипотеза заключалась в том, что хромосомная нестабильность генерирует много генетически различных опухолевых клеток и что дарвиновский процесс отбора способствует выживанию клеток, которые способны распространять и формировать отдаленные опухоли», – сказал доктор Бахум

Когда он вводил хромосомно неустойчивые опухолевые клетки в мышей, он действительно обнаружил, что они во много раз чаще распространяются и формируют новые опухоли, чем опухолевые клетки, в которых подавляется хромосомная нестабильность. Это было правдой, хотя оба набора опухолевых клеток начали генетически идентичными, с тем же аномальным числом хромосом, что указывает на то, что сама хромосомная неустойчивость была причиной метастазирования

Исследователи исследовали активность генов в этих двух наборах опухолевых клеток. Они обнаружили, что у пациентов с высокой хромосомной неустойчивостью наблюдалась ненормально повышенная активность, обусловленная более чем 1500 генами, особенно у лиц, участвующих в воспалении, и от реакции иммунной системы на вирусные инфекции. «Это были раковые клетки, культивируемые в блюде, а не в присутствии каких-либо иммунных клеток», – сказал доктор Бахум. «Мы были очень удивлены этим и задавались вопросом, что могло бы вести эту воспалительную реакцию».

Недавние исследования, проведенные другими лабораториями, дали некоторые подсказки: хромосомы в нестабильных опухолевых клетках могут иногда вытекать из ячеек клеток, где они обычно проживают. Эти неправильно расположенные хромосомы инкапсулируют себя, образуя «микронуклеи» в жидкости или цитозоле в основной части клетки вне основного ядра. Тем не менее, микронуклеи имеют тенденцию к разрыву в конце концов, высвобождая обнаженную ДНК в цитозоль.

Клетки интерпретируют ДНК в цитозоле как признак заражающего вируса, который обычно высвобождает свою ДНК в цитоплазме, когда он впервые атакует клетку. Человеческие клетки эволюционировали для борьбы с этим типом вирусной инфекции путем обнаружения голой цитозольной ДНК с использованием молекулярной машины, называемой cGAS-STING. После активации этот путь запускает противовоспалительную противовирусную программу.

Д-р. Бахум и его коллеги исследовали свои хромосомно-неустойчивые опухолевые клетки и обнаружили, что у них действительно было много цитозольной ДНК, и показали признаки хронической активации антивирусных белков cGAS-STING. Понижение уровней cGAS-STING уменьшало воспаление и предотвращало метастазирование способности других агрессивных опухолевых клеток при инъекции мышам.

В обычной клетке антивирусная реакция, стимулированная утечкой ДНК из ядра, вскоре привела к смерти клетки. Исследователи обнаружили, однако, что опухолевые клетки преуспели в подавлении летальных элементов ответа cGAS-STING. В то же время они используют другие части ответа, чтобы позволить себе отсоединиться от опухоли и стать мобильными в теле.

«Они начинают действовать так, как если бы они были определенными видами иммунных клеток, которые обычно активируются инфекцией», – сказал доктор Бахум. «В ответ они очень быстро переходят на сайт инфекции или травмы в теле. При этом раковые клетки участвуют в какой-то форме летальной иммунной мимики».

Исследователи оценивают, основываясь на недавних исследованиях свойств метастатической опухоли, что примерно половина метастазов в человека происходит именно так. В настоящее время они изучают стратегии блокирования процесса.

Возможно, нецелесообразно нацеливаться на хромосомную неустойчивость, поскольку опухолевые клетки по своей природе подвержены этому, сказал д-р Бахум. Однако он отметил, что «хромосомно-неустойчивые опухолевые клетки с их цитозольной ДНК в основном полны собственного яда». Отмена их способности подавлять нормальную и летальную противовирусную реакцию на цитозольную ДНК в принципе могла бы быстро убить эти агрессивные раковые клетки с минимальным воздействием на другие клетки.

«Один из наших следующих шагов – лучше понять, как эти клетки меняют нормальный ответ и как мы можем его восстановить», – сказал доктор Бахум.

Источник:

https://news.weill.cornell.edu/news/2018/01/how-cancer-metastasis-happens-researchers-reveal-a-key -mechanism

      

Source link