Исследование предлагает новый подход к лечению взрослых с нарушением спектра аутизма

        

Команда ученых из Университета Флориды Атлантик раскрыла канал передачи сигналов мозга, который может быть фармакологически манипулирован у генетически модифицированных мышей, чтобы отменить путь, связанный с аутизмом. Используя исследуемый препарат, нацеленный на этот путь, исследователи нормализуют нарушенную физиологию и поведение этих мышей. Более того, эффекты наблюдались у взрослых мышей, предполагая возможный путь развития медикаментов для взрослых с расстройством спектра аутизма (ASD).

В настоящее время нет одобренных FDA препаратов, которые улучшают основные симптомы ASD. Выводы из этого исследования, опубликованные в Трудах Национальной академии наук (PNAS) предлагают новый подход к лечению этого расстройства у некоторых людей путем нацеливания на фермент, обычно связанный со стрессом и воспалением

Исследование было основано на многолетних исследованиях группы по серотонину, регулирующей настроение молекулы в мозге, которая регулирует многие синапсы мозга – промежутки между нервными клетками, где сигналы отправляются и принимаются. Поставка серотонина жестко регулируется белком, называемым транспортером серотонина (SERT), который сметает серотонин из синапсов, чтобы ограничить его действие. Сдвиги в активности транспортера могут иметь значительные последствия для способности серотонина действовать в головном мозге.

Хотя данные показывают, что изменения в выражении и функции SERT могут лежать в основе риска нейропсихиатрических расстройств, точно как SERTs обычно регулируются в головном мозге и может ли это регулирование стать целью улучшенных лекарств и для каких расстройств было неясным.

Рэнди Блейкли, старший научный сотрудник, исполнительный директор Института мозга Фау и профессор биомедицинской науки в Колледже медицины им. Шмидта, впервые идентифицировал и клонировал ген SERT человека около 25 лет назад и установил способность от SERT, который должен быть заблокирован основными антидепрессантами, такими как Prozac®, Zoloft® и Lexapro®. Признавая пределы этих лекарств, Блейкли предположил, что сброс нормального регулирования SERT, а не устранение его функции в целом, может быть более тонким и эффективным способом изменения передачи сигналов серотонина мозга.

«Мы подозревали, что, как правило, как передача сигналов серотонина, нейроны проявляют или уменьшают активность этого транспортера, сохраняя уровень серотонина в тонком равновесии», – сказал Блейкли. «Мы представили доказательства этой идеи, используя культивируемые клетки, которые выражали SERT, но то, что эти наблюдения означали для расстройств мозга или мозга, было неясным».

В 2005 году Блейкли и сотрудники Университета Вандербильта сообщили о множественных мутациях в SERT у детей с ASD. Примечательно, что все эти мутации заставляли транспортера гиперактивностью все время, как неконтролируемый пылесос, всасывающий воздух из комнаты.

«Наши годы изучения SERT дали нам представление о том, как снизить гиперактивность SERT, не устраняя нормальной функции белка», – сказал Блейкли.

За несколько лет до обнаружения мутаций команда Блейкли идентифицировала фермент p38α MAPK как ключевой регулятор SERT. Известно, что этот фермент является источником воспалительных реакций, но работа из нескольких лабораторий предполагает, что фермент играет роль в нормальном контроле над серотониновой сигнализацией. Важно отметить, что изменения в молекулах, связанных с сигналом p38α MAPK, были зарегистрированы в образцах головного мозга у субъектов ASD. Сосредоточив внимание на наиболее распространенных мутациях SERT, Ala56, группа поставила перед собой цель проверить свою теорию о том, что фермент был вытеснен SERT в «высокую передачу»

С подходами генной инженерии команда ввела мутацию Ala56 в геном мыши, где мозговая биохимия, физиология и поведение могут быть тщательно изучены. Как и было предсказано, SERT, как было установлено, слишком сильно модифицировалось p38α MAPK.

Кроме того, они обнаружили изменения в поведении мышей, которые напоминают некоторые особенности ASD. Эти изменения включали чрезмерное повторяющееся поведение, дефицит в общении и уменьшенные социальные взаимодействия. Кроме того, они обнаружили повышенные уровни серотонина в крови мышей, что наблюдалось у 25-30 процентов пациентов с ASD – впервые этот признак был воспроизведен у животных, сгенерированных для имитации ASD.

«Исследования в основном говорили нам о том, что Ala56 не был доброкачественной мутацией и, возможно, мышей могли бы стать испытательным стендом для разработки новых серотонинергических препаратов», – сказал Блейкли.

Чтобы проверить эту идею, Блейкли понадобилось лекарство, которое могло бы атаковать мозг p38α MAPK сильно и конкретно. Биохимик Д. Мартин Уоттерсон, доктор философии, на кафедре фармакологии в Северо-западном университете Фейнбергской медицинской школы и соавтор, придумал необходимый инструмент, известный как MW150.

«Препарат Марти был действительно ключевым для наших усилий, поскольку он очень хорошо проникает в мозг, имеет хорошую селективность для p38α MAPK и ранее был продемонстрирован, что он безопасен для использования у животных», – сказал Мэтью Дж. Робсон, Ph .D., Первый автор и доцент в Колледже фармации им. Джеймса Л. Уинкле в Университете Цинциннати. «Замечательно, что препарат один раз в день в течение недели отменял многие изменения, вызванные мутацией SERT Ala56».

Воодушевленные этими выводами, но, зная, что наркотики иногда могут воздействовать на другие цели, команда Блейкли искала другой подход, чтобы подтвердить, что эффекты препарата были вызваны блокадой мозга p38α MAPK. Они решили исключить фермент только из нейронов серотонина мозга, используя генетический подход, называемый «условное удаление гена». Эффекты с животными, у которых отсутствует функциональный ген pAPα MAPK, отражают их результаты с MW150.

«Хотя серотонин и SERT активны в мозге на протяжении всего развития, одним из ключевых результатов нашего исследования является то, что эффекты, которые мы наблюдали с MW150, были обнаружены у взрослых мышей», – сказал Робсон. «Когда люди думают о лечении ASD, они обычно думают о лекарствах для детей. Хотя мы не знаем, приведет ли наша стратегия к новым лекарствам, лечение, которое может помочь взрослым с ASD, явно является огромной неудовлетворенной потребностью».

Диагностические особенности ASD носят поведенческий характер, но медицинские сопутствующие заболевания являются общими, включая проблемы с кишечником, такие как запор. В 2016 году Блейкли и группа исследователей из Колумбийского университета во главе с Карлой Марголисом, MD и соавторами Майклом Гершоном (MD), соавторами показали, что в дополнение к поведенческим проблемам мышей SERT Ala56 показали слабое развитие нервных клеток, ободочной кишки и поддержки. Удивительно, но исследование Блейкли показало, что MW150 также может лечить физиологические изменения, связанные с функцией кишечника у мышей.

«Несмотря на то, что первые связи между серотонином и ASD были сделаны более 50 лет назад, как мы могли бы использовать эти наблюдения для потенциальных методов лечения, не было ясно», – сказал Блейкли. «Мы считаем, что наше исследование предлагает новое направление развития лекарств, особенно если мы сможем идентифицировать тех пациентов, у которых изменения в серотонине мозга имеют значение».

Мутация SERT Ala56 является относительно редкими и обнаруживается лишь в 1 проценте населения США. Несмотря на то, что исследования человека Блейкли обнаружили, что изменение ДНК связано с особенностями ASD, другие люди в исследовании, у которых был вариант, не имели ASD.

«Мы не считаем, что этот вариант является причиной для ASD у многих людей, только у тех, где произошли другие генетические или экологические изменения. Большее послание состоит в том, что роль серотонина в нарушениях мозга, вероятно, выходит далеко за рамки депрессии», – сказал Блейк.

Блейкли предлагает использовать методы визуализации мозга, которые могут сканировать изменения уровня SERT или изменения в передаче сигналов серотонина, может быть возможной помощью для определения правильных пациентов для лечения.

Недавние оценки показывают распространенность ASD в США 1 у 59 детей с хорошо установленным мужским преобладанием 4: 1. Индивидуальные расходы на уход оцениваются примерно в 2,4 млн. Долл. США, что приводит к социальному бремени, которое, как ожидается, превысит 400 млрд. Долл. США к 2025 году.

«Это был долгий путь с нашими исследовательскими усилиями», – сказал Блейкли. «Хотя наши исследования до сих пор использовали мышей, и еще многое предстоит сделать, чтобы понять всю значимость работы, я рад, что мы не сместились с пути. Я надеюсь, что наша работа окажется значимой за пределами лаборатория ".

      

Source link