Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 27 октября 2020 года

Международная группа исследователей во главе с Исследовательским институтом Лернера клиники Кливленда впервые выполнила широкомасштабную характеристику миссенс-вариантов из 1330 генов, связанных с заболеванием. Опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences исследование идентифицирует особенности, связанные с патогенными и доброкачественными вариантами, которые выявляют эффекты мутаций на молекулярном уровне.

Наше исследование служит мощным ресурсом для перевода личной геномики в личную диагностику и точную медицину, а также может помочь в интерпретации вариантов, информировать эксперименты и ускорить открытие персонализированных лекарств ».

Деннис Лал, доктор философии, ассистент отдела геномной медицины и ведущий автор исследования

Недавние широкомасштабные усилия по секвенированию ДНК выявили миллионы бессмысленных вариантов, в которых ошибки в коде ДНК изменяют аминокислотный (молекулярный строительный блок белка) состав белков. Некоторые из этих вариантов являются патогенными, то есть они изменяют структуру и функцию белка таким образом, что приводят к заболеванию, в то время как другие являются доброкачественными и не влияют на здоровье. Однако подавляющее большинство из них считаются вариантами с неопределенным значением, поскольку их влияние остается неизвестным.

Хотя методы прогнозирования патогенности вариантов существуют, они не объясняют, почему одни варианты с большей или меньшей вероятностью вызывают заболевание, чем другие, и не устанавливают их функциональное влияние. Кроме того, патогенные и доброкачественные варианты могут сосуществовать почти в каждом гене, связанном с заболеванием. Таким образом, получение лучшего понимания механистических различий между доброкачественными и патогенными вариантами будет важным следующим шагом в разработке новых методов лечения генетических нарушений.

Учитывая, что функция белка тесно связана с его трехмерной структурой, в этом исследовании группа исследователей определила и сравнила характеристики белков аминокислот, на которые влияют патогенные и доброкачественные миссенс-варианты. Характеристики, которые чаще мутируют в патогенных вариантах по сравнению с доброкачественными вариантами (горячие точки трехмерных мутаций), вероятно, имеют решающее значение для пригодности белков и, таким образом, могут помочь объяснить молекулярные детерминанты патогенности.

Рассматривая 1330 генов, связанных с заболеванием, исследователи проанализировали набор из 40 признаков и обнаружили, что 18 значимо связаны с патогенными вариантами, 14 значимо связаны с доброкачественными вариантами, а остальные восемь не имеют значительной связи с каким-либо типом варианта.

«Рассматривая генетические вариации в контексте трехмерной организации белков, мы впервые представляем атлас молекулярных свойств патогенных мутаций, в котором рассматриваются различия между доброкачественными и болезнетворными мутациями», – сказал Лал. «Это исследование было сосредоточено на 1330 генах, связанных с редкими типами генетических нарушений, поэтому в настоящее время мы расширяем наш проект, чтобы посмотреть на другие гены и более легкие нарушения». Данные этого исследования (включая предварительно вычисленные значения классов P3DFiDAGS1330 и P3DFiProteinclass для каждого возможного обмена аминокислот в белках, кодируемых 1330 генами, связанными с заболеванием, а также подробный список трехмерных характеристик измененного сайта в качестве обоснования для индекса) доступны через выделенный веб-сервер MISCAST.