Исследование раскрывает потенциальные мишени для лечения агрессивных трехкратно отрицательных опухолей молочной железы

        

В рамках диагноза рака молочной железы врачи анализируют опухоль, чтобы определить, какие методы лечения могут лучше всего нападать на злокачественную опухоль. Но для пациентов, у которых рак тройной-отрицательный, то есть отсутствие рецепторов для эстрогена, прогестерона и Her2 – варианты лечения истощаются. Тройно-отрицательные раковые образования или TNBC также имеют тенденцию быть более агрессивными, чем другие подтипы рака.

Известно, что дефекты в митохондриях, генераторах энергии клеток, связаны с началом рака молочной железы, в настоящее время неясно, влияют ли изменения в митохондриальной ДНК или митохондриальной функции на метастазы TNBC или на их известную устойчивость к химиотерапии .

Новые результаты исследования, проведенного учеными из Университета Пенсильвании, внесли свой вклад в стратегию выявления опухолей TNBC, подверженных риску метастазов, и в конечном итоге нацеливают эти виды рака на наркотики. В работе, которая сравнивала метаболические профили различных подтипов рака, выявлены закономерности, связанные с агрессивными тройными отрицательными раковыми опухолями молочной железы, которые указывают на возможность более точной оценки риска и индивидуального лечения.

«В настоящее время не существует молекулярной диагностики для определения того, какие пациенты TNBC могут быть бедными респондентами в отношении доступных химиотерапий», – сказал Манти Гуха, профессор-доцент в Школе ветеринарной медицины Пенна. «Определяя уникальные дефекты митохондрий и изменения экспрессии метаболических генов в наиболее агрессивном подмножестве опухолей, в этом исследовании представлены новые молекулярные биомаркеры, которые могут идентифицировать агрессивное подмножество TNBC и, что еще важнее, предложить этим пациентам перспективные варианты лечения».

«Роль митохондрий в болезни в значительной степени упускается из виду в западной медицине», – добавил Дуглас Уоллес, директор Центра митохондриальной и эпигеномической медицины в Детской больнице Филадельфии, и наставник и сотрудник Гуха, который не был автором бумага. «Работа Манти является трансформирующей для этого конкретного рака, потому что, идентифицируя то, что отличается от митохондриальной энергетической системы в тройном отрицательном раке молочной железы по сравнению с другими, менее опасными формами рака молочной железы, дает нам реальное окно в то, как мы можем вмешаться».

Соавторами Guha по исследованию, которые появляются в журнале BBA: Molecular Basis of Disease, были Сатиш Шринивасан Пенн Вет, Давэй Донг, Румела Чакрабарти и Нараян Г. Авадхани; Майк Фельдман и Русс П. Карстенс из Медицинской школы Перельмана Пенна; Детская больница Филадельфии Пичай Раман и Динн Тейлор; Университета Питтсбурга Юэфу Цзяна и Бретта А. Кауфмана; Университет Южного Киджимы Университета Кагосимы; и Мартин Пикард из Колумбийского университета.

В более раннем докладе Гуха и его коллеги показали, что экспериментально индуцируя митохондриальную дисфункцию, клетки рака молочной железы могут быть перепрограммированы в сторону метастазов.

«Мы уже почти столетие знаем, что по сравнению с нормальными клетками опухоли нарушают функции митохондрий и метаболическое перепрограммирование», – сказал Гуха. «Мне было интересно определить, существуют ли различия в митохондриальных сигнатурах среди подтипов опухоли молочной железы, и если эта изменчивость в митохондриальном геноме и функции среди опухолей пациентов может помочь выявить пациентов с раком, у которых повышенный риск метастазов».

Исследователи использовали образцы тканей у пациентов с различными подтипами рака молочной железы, определяли линии рака и ранее собранные геномные данные, представляющие 825 пациентов с раком молочной железы. Скрининг для копий митохондриальной ДНК, они обнаружили, что пациенты с более развитым заболеванием чаще имели самые низкие номера копий мтДНК. Они также обнаружили четкие закономерности в количествах копий мтДНК между подтипами рака молочной железы, причем тройные отрицательные раковые заболевания имеют наиболее сокращенные номера копий. Дополнительный скрининг выявил дисбаланс в определенной последовательности мтДНК, которая была распространена в тройных отрицательных опухолях, но не в других подтипах опухоли молочной железы.

«Этот специфический дисбаланс последовательности мтДНК является довольно уникальным и не сообщается о раковых заболеваниях», – сказал Гуха. «Это потенциально может быть использовано для стратификации пациентов по различным категориям риска».

Изучая линии рака молочной железы, они обнаружили различия в потреблении кислорода между тройными отрицательными и другими подтипами рака, что указывает на нарушение клеточного дыхания и, следовательно, функцию митохондрий в этих клетках.

В широком экране из 84 генов, связанных с метаболизмом, процесс, который регулируют митохондрии, исследователи обнаружили четкие закономерности, которые характеризуются тройными отрицательными опухолями других подтипов опухоли молочной железы. Исследователи отметили, что эти гены могут служить потенциальными терапевтическими целями для вмешательства или как биомаркеры для выявления опухолей молочной железы, которые более склонны к метастазированию.

«Мы наблюдали уникальные абсорбции митохондрий в TNBC, которые могут служить диагностическим маркером метастазов TNBC и использоваться для улучшения комбинированных химиотерапевтических или индивидуализированных подходов», – сказал Гуха.

. Чтобы основываться на этих выводах, Гуха и его коллеги изучают вопрос о том, эффективны ли одобренные FDA методы лечения или те, которые в настоящее время проводятся в клинических испытаниях, что целевые метаболические пути могут оказаться особенно эффективными против тройного отрицательного рака молочной железы.

Источник:

https://news.upenn.edu/news/penn-vet-study-uncovers-therapeutic-targets-aggressive-triple-negative-breast-cancers

      

Source link