Исследование раскрывает важную роль PRMT1 в расширенной кардиомиопатии

        

В исследовании, опубликованном в iScience профессоре Акиёси Фукамидзу из Научного центра динамики выживаемости, Альянсе за продвинутые исследования Цукуба (Университет Цукубы, ЯПОНИЯ), и исследовательская группа сообщила о новой работе по открытию важную роль PRMT1 в дилатационной кардиомиопатии (DCM).

Сердце перекачивает кровь всем органам и тканям нашего организма, которые нуждаются в кислороде и питательных веществах, которые он несет. В Соединенных Штатах смертность от кардиомиопатий превышает 10 000 смертей в год. С другой стороны, в одном из наиболее распространенных типов сердечных заболеваний, DCM, сердечная (сердечная) мышца расширяется и ослабляется, предотвращая сердечное перекачивание крови эффективно. Кроме того, во время перечисления на трансплантацию сердца средний возраст составляет 4 года (ссылка 1), и примерно 10% детей, которым страдает DCM, умерли в возрасте 2 лет (ссылка 2). Известно, что мутации в гене RBM20 альтернативного сплайсинга RBM20 вызывают человеческий DCM (ссылка 3), генетическая информация, такая как экспрессия генов, и альтернативное сплайсинг связанная с DCM, остается неопознанной

. Метилирование аргинина является посттрансляционной модификацией белков и катализируется белковыми аргинин метилтрансферазами (PRMT). PRMT1, амиджорметилтрансфераза, активная в клетках млекопитающих, регулирует различные клеточные функции, такие как экспрессия генов, репликация ДНК и пролиферация клеток. Следует отметить, что эти функции были идентифицированы экспериментами с клетками культуры, в то время как физиологические роли метилирования аргинина были в значительной степени неизвестны

Предыдущие исследования показали, что уровни экспрессии PRMT1 были изменены в сердечной ткани пациентов с сердечной недостаточностью. Однако мы не понимали роль PRMT1 в нормальном или неудачном сердце. Чтобы решить этот вопрос, исследователи создали сердечную мышцу PRMT1 с сердечной мышцей, а именно мышь PRMT1-cKO, которой не хватает PRMT1 в кардиомиоцитах, сердечных мышцах. Интересно, что у мышей PRMT1-cKO был развит суровый ДКМ с ювенильной стадии и внезапная смерть, что указывает на то, что PRMT1 имеет решающее значение для правильной сердечной функции.

Чтобы выявить механизм, лежащий в основе дисфункции сердца у мышей PRMT1-cKO, исследователи сосредоточили свое внимание на альтернативном сплайсинге для обмена РНК (мРНК), поскольку некоторые регуляторы сплайсинга были известны как мишени для метилирования PRMT1. Альтернативное сращивание представляет собой клеточную систему, которая продуцирует целый ряд белков из генома, выбирая, какая часть генов должна быть переведена на белки. Используя высокопроизводительное секвенирование РНК (RNA-seq) для анализа генов, исследователи обнаружили аберрантные схемы сращивания мРНК нескольких генов в сердце с дефицитом PRMT1, что указывает на то, что дисрегуляция альтернативного сплайсинга сильно связана с дефектной сердечной функцией, наблюдаемой в PRMT1- мышей cKO.

Недавно в ряде исследований было высказано предположение, что аномальное сращивание мРНК связано с патогенезом DCM; однако его механизмы регулирования в основном неизвестны. «Наши результаты могут стать прорывом для понимания механизма DCM, – говорит Акиёси Фукамидзу. «DCM имеет серьезный прогноз, особенно в случае пациентов в молодом возрасте, включая младенцев. Надеемся, что наше исследование принесет пользу разработке новых методов лечения пациентов с DCM».

Источник:

http://www.tsukuba.ac.jp/en/

      

Source link