Исследование выявляет геномные мишени в рефрактерной нейробластоме

        

Исследование под руководством Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) объясняет геномные мишени в рефрактерной нейробластоме

Нейробластома (NB) является наиболее распространенной солидной опухолью, обнаруженной у детей. Он начинается в некоторых очень ранних формах нервных клеток, обнаруженных у эмбрионов или плода. Усиление гена MYCN является хорошо охарактеризованным генетическим изменением в NB и непосредственно связано с развитой болезнью и плохим прогнозом. Помимо амплификации MYCN, сообщалось о нескольких других изменениях генома в NB. Примечательно, что удаление длинного плеча хромосомы 11 (удаление 11q) является одним из наиболее частых случаев агрессивной нейробластомы.

За последние два десятилетия, несмотря на обширные усилия по выявлению генов, связанных с аберрациями 11q в НБ, окончательные ответы до сих пор не ясны. Этот разный пробел в этой области побудил команду Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) -центральных исследователей исследовать роль ассоциированных молекул гена ATM и ДНК-повреждения (DDR), расположенных в 11q. Недавно был опубликован отчет о результатах.

«Банковый белок, кодируемый геном АТМ, является основным регулятором DDR, решающим для обеспечения целостности генома. Когда повреждение ДНК происходит в генах, которые играют решающую роль в самой РДР, путь контрольной точки скомпрометирован, к образованию рака », – объясняет Масатоши Такаги, ведущий автор исследования. «Среди 237 образцов свежей опухоли у пациентов мы обнаружили потерю гена ATM, MRE11A, H2AFX и / или CHEK1 или дисбаланс в 11q в 20,7% от NB, из которых 89,8% были раком стадии 3 или 4».

Кроме того, почти половина образцов имела один нуклеотидный вариант и / или количество копий в этих генах. Известно, что дефектные клетки с АТМ проявляют дисфункции при репарации ДНК, что указывает на потенциал ингибитора PARP, широко используемой целевой терапии для пациентов с раком яичников BRCA, чтобы остановить рост NB. Действительно, команда обнаружила, что 83,3% клеточных линий, полученных из NB, проявили чувствительность к ингибированию PARP.

«Существует гораздо больше возможностей для раскрытия, например, как и когда мутация DDR-ассоциированных молекул или потеря 11q происходит во время развития опухоли и прогрессирования. Кроме того, будет важно сравнить частоту мутаций в DDR -связанных молекул или потери 11q между исходными образцами и рецидивирующей или метастатической областью ». Тем не менее наши нынешние результаты также подтверждают возможность ингибирования PARP как перспективного терапевтического подхода для специфического нацеливания NB из-за дефектов в ряду взаимосвязанных путей, которые функционируют в восстановление разрыва ДНК ». Основываясь на этих выводах, Токийский медицинский и стоматологический университет запустил клиническое испытание фазы I с использованием olaparib для рефрактерных педиатрических твердых опухолей.

Источник:

http://www.tmd.ac.jp/english/press-release/20171227_1/index.html

      

Source link