Исследования показывают, как работает критический контроль качества ооцитов

        

Женщины рождаются с конечным количеством яиц, которые стабильно истощаются на протяжении всей их жизни. Этот запас яиц выбирается из гораздо большего количества миллионов клеток-предшественников или ооцитов, которые образуются во время жизни плода. Таким образом, существует значительный объем контроля качества во время процесса формирования яйцеклетки или яйцеклетки, которая отсекает все, кроме клеток самого высокого качества. Новые исследования лаборатории Нейла Хантера в UC Davis показывают удивительный способ, которым этот критический процесс контроля качества ооцитов работает.

Предыдущие исследования в лаборатории Hunter показали, что ген Rnf212 необходим для того, чтобы хромосомы подвергались переходу на ранних стадиях развития ооцитов. Исследователи с удивлением обнаружили новую, позднюю функцию для Rnf212 в процессе отбора ооцитов. Результаты опубликованы 27 сентября в журнале Molecular Cell .

Во время контроля качества ооцита принимается решение о том, должны ли каждый ооцит продолжать и присоединяться к запасу яиц или подвергаться апоптозу – клеточной смерти.

«Мы почти наткнулись на эту роль в контроле качества ооцитов, когда Джо (Huanyu Qiao, первый автор) впервые заметил, что мутанты Rnf212 имели больше ооцитов в яичниках», – сказал Хантер, профессор микробиологии и молекулярной генетики и следователь Медицинского института Говарда Хьюза. Хантер – старший автор статьи.

У мышей, как у людей, развивающиеся самки изначально формируют очень большое количество ооцитов. Около шести миллионов ооцитов входят в мейоз у людей, но ошеломляющие 5 миллионов отбираются по рождению. По половому созреванию яичники содержат только около 250 000 ооцитов, которые стабильно истощаются до наступления менопаузы.

Это резкое сокращение отражает выбор только для ооцитов самого высокого качества. Ооциты, которые испытывали дефекты в мейозе, включая повреждение их ДНК, отбираются. Только те, кто проходит контрольно-пропускные пункты контроля качества, могут продолжать и устанавливаться в резерве яичников.

У мышей, которым не хватало Rnf212, больше ооцитов смогли пройти контрольно-пропускные пункты контроля качества, увеличив общий размер запаса яичника.

«Ячеечная память» повреждения ДНК

Во время формирования гамет (сперматозоидов и яиц) части родительских хромосом меняются местами через образование и восстановление разрывов ДНК, процесс называется кроссовером. Если кроссоверный процесс неисправен, то ремонт некоторых разрывов ДНК задерживается. RNF212 помогает маркировать эти затяжные перерывы, так что дефектные ооциты чувствительны к апоптозу.

Исследователи обнаружили, что RNF212 предотвращает восстановление затяжных перерывов, чтобы создать «клеточную память» дефектов, которые произошли на ранних стадиях развития. Это позволяет клетке оценить, насколько плохи были дефекты. Если число невосстановленных перерывов проходит критический порог около десяти, клетка считается некачественной и подвергается апоптозу. Если есть только несколько затяжных перерывов, ремонт возобновляется, и ооцит может прогрессировать и стать частью овариального резерва.

«Кажется противоречащим, что клетка будет активно препятствовать восстановлению ДНК, но это то, как ооциты оценивают успех предыдущих событий. Высокие уровни затяжных переломов означают, что существует проблема, и ооцит, скорее всего, образует яйцеклетку низкого качества, – сказал Хантер.

Больше не всегда лучше

Женская плодовитость зависит прежде всего от двух факторов: размера ее запаса яичника и качества яиц в нем. Таким образом, репродуктивная система должна сбалансировать качество и количество ооцитов для оптимальной фертильности.

У мышей без RNF212, длительные перерывы быстро восстанавливаются, что позволяет значительно неполноценным ооцитам проникать через контроль качества. Таким образом, общий размер овариального резерва увеличивается за счет качества ооцита. Многие такие яйцеклетки, вероятно, рано или поздно прекратят спонтанный выкидыш, вызывая проблемы с рождаемостью. У плодов, которые развиваются дальше, будет более высокий риск серьезных дефектов развития.

«В принципе, все, что идет не так в зародышевой линии, – это риск развития врожденной болезни», – сказал Хантер.

Предыдущие исследования показали, что варианты гена Rnf212 влияют на скорость переходов хромосом. Эта новая работа предполагает, что варианты Rnf212 могут также влиять на размер и качество запасов яичников.

Источник:

http://blogs.ucdavis.edu/egghead/2018/09/27/cellular-memory-dna-damage-oocyte-quality-control/

      

Source link