Исследования показывают увеличенную корреляцию генотипа и фенотипа для делеции трех базовых пар в NF1

        

. Международные совместные исследования под руководством Людвина Мессиаен, доктора философии, показывают, что в то время как пара с тремя базами, внутрикадровая делеция, называемая p.Met992del в гене NF1, имеет умеренный фенотип для людей с нейрофиброматозом с генетическим расстройством типа 1 , или NF1, мутация вызывает осложнения. К ним относятся неопытные опухоли головного мозга, преимущественно низкосортные и бессимптомные, а также когнитивные нарушения и / или нарушения зрения. Это исследование расширяет результаты, впервые представленные в 2007 году, которые включали только 19 взрослых NF1.

«Трудности обучения явно являются частью фенотипического представления у этих людей и потребуют специализированной помощи», – сказал Мессиан, профессор генетики и директор лаборатории медицинской геномики в Университете Алабамы в Бирмингеме.

Включение большего числа взрослых в новое исследование стало ключом к получению статистически значимых доказательств мягкого фенотипа, который включал отсутствие кожных и внешне видимых плексиформных нейрофибромов и симптоматических глиомах зрительного пути. Это важно, потому что, если у пациентов будет умеренное или тяжелое заболевание, в большинстве случаев не может быть предсказано, когда впервые появляется нейрофиброматоз типа 1, часто только с маркировкой кофейных пятен у младенцев.

По мере роста пациентов они обычно проявляют широкую клиническую изменчивость, особенно в начале полового созревания, когда многие доброкачественные опухоли кожи, называемые кожными нейрофибромами, извергаются как удары по всему телу и увеличиваются в количестве, даже до тысяч, со временем

Пациенты сильно различаются по своим симптомам, которые могут включать веснушки в складках кожи тела, доброкачественные узлы в радужной оболочке глаз, опухоли вдоль зрительного нерва, сердечные дефекты, аномалии костей, задержку развития, умственную отсталость и проблемы с обучением , Хотя кожные нейрофибромы никогда не становятся злокачественными, они оказывают огромное негативное влияние на качество жизни из-за уродства и связанного зуда.

С другой стороны, плексиформные нейрофибромы не только вызывают обезображивание, боль и неврологический дефицит, но также могут стать злокачественными, что приводит к значительной заболеваемости этих лиц. Они обнаруживаются у примерно 15-30% пациентов с NF1 и обычно проявляются в первые годы жизни. Поэтому крайне важно как можно раньше выявить лиц с повышенным риском развития злокачественных новообразований с целью обеспечения персонализированного управления и генетического консультирования

«Пациенты и их семьи хотят знать, что может случиться», – сказал Мессиан. «Когда ребенок рождается с нейрофиброматозом типа 1, пятна кафе-а-ляйт появляются на ранней стадии жизни, иногда как единственная клиническая особенность NF1. Но многие другие проблемы, в частности развитие кожных нейрофибромов, могут возникать позже, обычно в период полового созревания. Если для определенной мутации существует корреляция генотипа и фенотипа, это поможет этим семьям лучше понять, что принесет будущее, и это поможет семьям справиться с этой болезнью ».

Знание того, что можно ожидать от конкретной мутации NF1, может помочь направлять клиническое управление и генетическое консультирование в этом сложном состоянии, что вызвано одной из более чем 3000 различных мутаций, обнаруженных до сих пор, распределенных во всех частях этого большого гена NF1 .

Хотя клинически полезная корреляция генотипа и фенотипа не будет существовать для большинства патогенных вариантов NF1, каждая такая связь между конкретными рецидивирующими мутациями и специфическими симптомами будет влиять на многие жизни.

Нахождение новой корреляции генотипа и фенотипа является сложной задачей. Ему мешают такие вопросы, как изменчивость клинического проявления, возрастная зависимость большинства проявлений и огромное количество различных патогенных вариантов NF1. Более 2500 из этих вариантов до сих пор были идентифицированы только у одного или двух неродственных лиц.

Группа патогенных вариантов, называемых missense и одиночными делециями аминокислот, являются перспективными кандидатами для поиска дополнительных корреляций генотипа и фенотипа, поскольку они обычно изменяют только очень небольшую часть белка и могут более специфично влиять на функциональность белка

«Мое исследование в настоящее время уделяет первоочередное внимание наиболее повторяющимся мутациям missense и одиночным удаленным аминокислотам, которые имеют частоту более 0,5 процента в когорте UAB», – сказал Мессиан. «Этот подход до сих пор привел к выявлению трех клинически значимых корреляций генотипа и фенотипа, которые вместе влияют на жизнь от 2 до 3 процентов всех пациентов с NF1».

Массивные усилия

Чтобы найти корреляции, Мессиан и ее команда собрали подробную клиническую информацию обо всех симптомах, обнаруженных у каждого из 135 лиц, пораженных NF1, из 103 несвязанных семей, у которых была мутация p.Met992del, идентифицированная в Лаборатории медицинской лаборатории гематологии и сотрудничающих европейских центрах , Затем эти данные сравнивались с несколькими крупными клиническими когортами, ранее описанными в литературе.

В их исследовании, опубликованном в журнале «Генетика в медицине» участвовало 70 исследователей и клиницистов из 47 больниц и университетов в Соединенных Штатах, Бельгии, Италии, Испании, Нидерландах, Австралии, Австрии и Канаде.

Исследователи обнаружили, что ни у одного из людей не было внешне видимых гистопатологически подтвержденных кожных или плексиформных нейрофибромов, и ни у кого не было осложнений, таких как глиомы симптоматического зрительного пути или симптоматические спинальные нейрофибромы. Однако у 4,8% исследуемой группы были преимущественно низкосортные бессимптомные неопытные опухоли головного мозга, а у 38,8% были нарушения когнитивной функции и / или нарушения зрения.

Белок, кодируемый NF1, представляет собой цепочку из 2818 аминокислот, которая складывается в форму белка. Хотя ген NF1 был клонирован в 1990 году, клеточные функции, выполняемые огромным многодоменным белком, кодируемым геном и называемым нейрофибромином, до сих пор не полностью понятны. Таким образом, специфическая функция кодона 992 NF1, подверженная удалению p.Met992, остается до сих пор неизвестной.

Нейрофиброматоз типа 1 является общим генетическим заболеванием с очень переменными симптомами, и он встречается у одного из каждых 2000-3000 родов. Лаборатория Медицинской Лаборатории Genomics собрала ДНК и выявила патогенную мутацию у более чем 10 000 не связанных с NF1 пациентов. Они включают в себя более 3000 различных мутаций, а мутационный спектр включает в себя микроделеции, делеции или дублирования одного или нескольких экзонов, сдвига кадров и бессмысленных мутаций, а также мутаций сплайсинга или missense.

Хотя до сих пор сообщалось только о четырех группах рецидивирующих мутаций с явными корреляциями генотипа и фенотипа, каждый из которых составлял лишь небольшой процент лиц, пораженных NF1, они вместе влияют на 5-10 процентов населения типа 1 нейрофиброматоза.

«Это уже значительная часть, но предстоит еще много работы, и еще предстоит определить, – сказал первый автор Магдалена Кочковская, доктор философии. «Тесное сотрудничество между клиницистами NF1 и молекулярными генетиками имеет решающее значение для своевременного раскрытия дополнительных корреляций, которые позволят персонализированной медицине, основанной на генотипе».

Источник:

https://www.uab.edu/news/research/item/9741-enlarged-genotype-phenotype-correlation-for-a-three-base -пара-делеция-в-нейрофиброматоз типа-1

      

Source link