Исследователи EPFL раскрывают, как циркадные часы регулируют структуру 3D-хроматина

        

Биологи и генетики EPFL раскрыли, как циркадные часы организуют 24-часовой цикл экспрессии генов, регулируя структуру хроматина, плотно рановатого ДНК-белкового комплекса клетки. Работа опубликована в Genes & Development .

Циркадные часы – это внутренний, биологический «метроном», который диктует нашу 24-часовую деятельность. Биологически говоря, циркадные часы определяют синтезирующий «ритм» для целого ряда белков, которые участвуют во множестве биологических процессов, которые меняются во время сна или пробуждения.

В клетке ДНК плотно намотана вокруг белков в комплексе, называемом хроматином. Эта трехмерная структура уплотняет ДНК, предотвращает повреждение ДНК и, критически, регулирует экспрессию генов. Сгибание ДНК позволяет регионам ДНК инициировать транскрипцию, называемую промоторами, для набора дистальных (далеко от промоторов) областей ДНК, называемых энхансерами, для регулирования экспрессии генов.

Генетики были заинтересованы в этом процессе «промотор-энхансер» и как он позволяет генам включаться в правильную ткань и при правильных условиях. Тем не менее, очень мало известно о том, как циркадные часы регулируют эту критическую часть экспрессии генов, чтобы организовать дневной ритм экспрессии белка, и если образование этого цикла изменится в течение дня.

Лаборатория Felix Naef в EPFL теперь обнаружила связь между циклом промотора-энхансера и циркадными часами. Для этого исследователи использовали круговой хромосомный конформационный захват (4C-seq) на печени мыши и ткани почки. Методика анализирует пространственную организацию хроматина в клетке и обнаруживает все геномные области, которые взаимодействуют с конкретной областью, представляющей интерес.

Исследование показало, что взаимодействия промотора-энхансера колеблются в течение 24-часового цикла в хроматине здоровых мышей, в отличие от мышей без функционирующих циркадных часов. Затем исследователи инактивировали дистальный элемент энхансера ДНК, который содержит инструкции для транскрипции Криптохром 1, который представляет собой ген, который продуцирует белок, участвующий в поддержании самого циркадного ритма. Эта небольшая модификация, далекая от промотора Cryptochrome 1, оказалась достаточной, чтобы нарушить ритмическую петлю хроматина в тканях, уменьшить суточную частоту транскрипции гена и даже сократить циркадный период локомоции у мышей.

Это первое доказательство того, что мутация в некодирующей области генома может влиять на период циркадной локомоторной активности. Полученные данные показывают, что колебательный цикл промотора-энхансера, контролируемый циркадными часами, является одним из регуляторных уровней за циркадной транскрипцией и общим 24-часовым циклическим поведением у животных.

«Самое интересное, мы обнаружили подобный динамический или циркадный цикл, когда мы изучали ген под названием Glycogen synthase 2», – говорит Феликс Наиф. «Ген необходим для хранения углеводов в печени и регуляции гомеостаза глюкозы крови, и наши результаты показывают, что циркадный цикл необходим для более широких физиологических функций в печени».

Следующими шагами группы будет изучение того, могут ли динамические перестройки хроматина быть гораздо более общим явлением в тканях мыши, контролируя другие физиологические функции. Они также будут оценивать свое участие в заболеваниях, связанных с часами.

      

Source link