Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 9 апреля 2020 года

Многие виды рака можно успешно лечить, но само лечение часто сопряжено с риском. Лечение рака, в котором используются антрациклины – класс широко используемых химиотерапевтических препаратов, – связано с повреждением сердца, которое в конечном итоге может привести к сердечной недостаточности. Считается, что именно поэтому сердечные заболевания являются основной причиной смерти выживших после рака, сразу же после рецидива рака.

Ученые до конца не поняли, как воздействие антрациклинов может привести к сердечной недостаточности, но новое исследование, проведенное учеными из Университета штата Вашингтон, сделало гигантский скачок к этой цели. В недавней работе, опубликованной в Journal of Biological Chemistry исследовательская группа показала, что белок под названием FOXO1 играет критическую роль в повреждении сердца в результате лечения доксорубицином, антрациклиновым химиотерапевтическим препаратом. Используя модель на грызунах, они также продемонстрировали, что, подавляя FOXO1 с помощью препаратов-ингибиторов FOXO1, они могут предотвращать вызванное доксорубицином повреждение сердца.

Их открытие открывает возможности для разработки новых комбинированных лекарств или стратегий лечения, чтобы уменьшить повреждение сердца от лечения рака, что может помочь увеличить продолжительность жизни выживших после рака.

Новое исследование основано на более ранней работе, выполненной соавтором исследования Брайаном Дженсеном, кардиологом в Университете Северной Каролины Чапел-Хилл. Дженсен измерил размер или массу сердец пациентов, начиная с одного месяца после того, как они получали доксорубицин, и спустя шесть месяцев, и обнаружил, что их сердца стали меньше.

Мы полагаем, что причина того, что сердце в конечном итоге терпит неудачу, заключается в том, что химиотерапия изначально делает сердце меньше ».

Чжаокан Ченг, доцент Колледжа фармации и фармацевтики WSU и старший автор исследования

Поскольку сердцу меньшего размера приходится больше работать, чтобы перекачивать через тело одинаковое количество крови, он объяснил, что со временем это может привести к увеличению сердца, чтобы удовлетворить потребности организма. Этот принудительный рост ослабляет сердце и может в конечном итоге привести к его провалу.

В новом исследовании Ченг и его исследовательская группа решили понять, почему сердце вначале становится меньше в ответ на химиотерапию доксорубицином, что объясняется двумя возможными причинами: одно из них заключается в том, что доксорубицин вызывает гибель клеток, уменьшая общее количество сердца клетки. Другое заключается в том, что это вызывает уменьшение размера каждой сердечной клетки, что известно как атрофия.

Во-первых, они поняли, как химиотерапия может вызвать гибель клеток сердца. В предыдущем исследовании исследовательская группа WSU показала, что доксорубицин может активировать белок, известный как CDK2. Они также продемонстрировали, что эта активация CDK2 приводит к повышенной экспрессии гена, известного как Bim, который вызывает гибель клеток. Однако было неясно, как активация CDK2 и экспрессия Bim были связаны. Их новое исследование показало, что FOXO1 является недостающим звеном. FOXO1 – это фактор транскрипции, белок, который связывается с ДНК других генов, чтобы включать или выключать их. Их модель на грызунах показала, что CDK2 может активировать FOXO1, а когда FOXO1 становится активным, он увеличивает экспрессию Bim, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.

Затем они изучили, вызывает ли воздействие доксорубицина уменьшение размера сердечных клеток. Их измерения показали, что после лечения доксорубицином размер сердечных клеток был явно меньше.

Затем они посмотрели, может ли манипулирование FOXO1 защитить сердце во время химиотерапии. В другом исследовании на грызунах они вводили доксорубицин вместе с препаратом, который ингибирует FOXO1. Исследовательская группа обнаружила, что общий размер сердца и размер клеток сердца были сохранены.

«Это был сюрприз», сказал Ченг. «Мы использовали этот препарат, потому что предположили, что он может предотвратить гибель клеток, но мы не ожидали, что он также защитит сердце от атрофии».

Наконец, они рассмотрели, как именно ингибитор FOXO1 защищает сердце как от гибели клеток, так и от атрофии. Что касается гибели клеток, ответ был уже ясен, основываясь на том, что они уже нашли, сказал Ченг. То есть ингибирование FOXO1 уменьшает экспрессию гена Bim, который играет критическую роль в гибели клеток. В отношении атрофии ученые обнаружили, что ингибирование FOXO1 снижает экспрессию гена, называемого MuRF1. Предыдущее исследование, проведенное Дженсеном, предполагало, что MuRF1 участвует в атрофии, вызванной доксорубицином, но механизм, с помощью которого это произошло, до сих пор неясен.

Если их результаты подтвердятся в дальнейших исследованиях и клинических испытаниях, открытие команды может в конечном итоге привести к многообещающим новым стратегиям лечения или лекарствам, которые сочетают ингибитор FOXO1 с доксорубицином или другими антрациклинами. Это позволило бы врачам максимально повысить эффективность лечения рака, сводя к минимуму вредные побочные эффекты для сердца.