Обычно ученые изучают молекулярную биологию рака, чтобы найти новые методы лечения, но иногда, наоборот, пытаясь найти новые методы лечения, ученые находят ключевую информацию о биологии рака. Исследователи из Telomeres and Telomerase Group в Испанском национальном центре исследования рака (CNIO) определили новые лекарственные комбинации, которые предотвращают развитие резистентности к терапии у мышей с глиобластомой, самой злокачественной опухолью головного мозга. Они также обнаружили неожиданную связь между путем RAS, который связан с многочисленными видами рака, и поддержанием теломер. Это открытие, которое может быть использовано в новых направлениях исследований, будет опубликовано в медицинском журнале EMBO Molecular Medicine .

У нас был двоякий результат в нашем исследовании. Мы искали одобренные лекарства, которые могли бы блокировать новую цель, и мы нашли их. В ходе этого процесса мы также обнаружили, что некоторые молекулярные пути, которые играют роль в развитии рака, также участвуют в регуляции поддержания теломер. Это интересный аспект биологии рака, который был неизвестен ранее. "

Мария А. Бласко, руководитель группы теломеров и теломераз в CNIO, и директор CNIO в Мадриде

По этой причине ученые, принявшие участие в исследовании, решили назвать его «Множественные пути рака регулируют защиту теломер».

TRF1 в качестве мишени в раковых стволовых клетках

Теломеры представляют собой защитные структуры на концах хромосом. Группа теломера и теломеразы в CNIO обнаружила, что нападение на теломеры в раковых клетках может быть эффективной стратегией для остановки роста рака. В частности, исследователи в этой группе обнаружили, что ингибирование белка теломер TRF1 замедляет прогрессирование опухоли в моделях человеческой и мышиной глиобластомы.

Глиобластома является наиболее распространенной опухолью головного мозга, со средним временем выживания около 14 месяцев. Это может быть трудно поддается лечению, поскольку содержит популяцию раковых стволовых клеток, способную регенерировать целую опухоль. Два года назад исследователи CNIO обнаружили, что клетки глиобластомы имеют высокий уровень TRF1, белка с повышенной экспрессией в стволовых клетках. Они пытались блокировать этот белок с помощью соединений, разработанных в CNIO, и эта стратегия оказалась эффективной, поскольку она увеличила ожидаемую продолжительность жизни у мышей с глиобластомой до 80 процентов.

Учитывая, что лечение глиобластомы часто не дает результатов, поскольку эти опухоли обладают высокой устойчивостью к обычным методам лечения, исследователи Telomeres и Telomerase Group искали дополнительные ингибиторы TRF1 среди соединений, ранее одобренных для лечения рака, или препаратов, используемых в клинических испытаниях. Исследование будет опубликовано в EMBO Molecular Medicine на этой неделе.

Новая роль используемых противоопухолевых препаратов

Исследователи из CNIO искали ингибиторы TRF1 среди 114 противоопухолевых препаратов, доступных для хорошо известных путей рака. Скрининг показал, что некоторые из этих препаратов способны блокировать TRF1 как в глиобластоме, так и в клетках рака легких.

Интересно, что механизмы действия этих лекарств покрывали молекулярные пути, тесно связанные с раком, такие как компоненты RAS, и которые были независимы от первых ингибиторов, разработанных в CNIO (Bejarano et al., Cancer Cell, 2017).

«Тот факт, что существует несколько путей для защиты теломер, действующих на TRF1, – объясняет соавтор статьи Джессика Лузаме, – подтверждает важность теломеров для раковых клеток. Идентификация этих путей позволит нам найти новые способы нападения на теломеры». и борьба с раком. Наша группа является пионером в изучении этой инновационной стратегии ".

Больше комбинаций лекарств для меньшей устойчивости к лечению

После определения лекарств, способных блокировать TRF1, исследователи из CNIO сделали еще один шаг, протестировав комбинацию этих препаратов с первыми ингибиторами TRF1, разработанными в CNIO.

Эффективность комбинаций лекарственных средств была протестирована на мышиной модели человеческой глиобластомы с многообещающими результатами. Препараты взаимодействовали с полезными синергетическими эффектами и помогали преодолевать резистентность к терапии.

«Наша работа показывает, что комбинации ингибиторов TRF1 могут стать эффективной стратегией для подавления роста рака и борьбы с лекарственной устойчивостью», – говорит соавтор Джузеппе Боссо.

Источник:

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Журнал:

Blasco, M.A. и др. . (2019) Множественные пути рака регулируют защиту теломер. EMBO Molecular Medicine . doi.org/10.15252/emmm.201910292.