Исследователи идентифицируют ген TLR7, который предрасполагает пожилых пациентов к тяжелому COVID-19

Новое открытие с использованием грибов может привести к разработке эффективных радиозащитных препаратов

Текущие наблюдения показывают, что коронавирус SARS-CoV-2 вызывает тяжелые симптомы, главным образом у пожилых пациентов с хроническим заболеванием.

Однако, когда две пары ранее здоровых молодых братьев из двух семей нуждались в быстрой вентиляции в отделении интенсивной терапии, врачи и исследователи из Медицинского центра Университета Радбуда были склонны считать, что генетические факторы играют ключевую роль в нарушении их иммунитета система.

Их исследование идентифицировало ген TLR7 как важного игрока в иммунном ответе против SARS-CoV-2. Открытие с потенциально серьезными последствиями для понимания и, возможно, лечения COVID-19.

Во время волны пациентов с COVID-19, которые наводнили голландские больницы в первой половине 2020 года, два молодых брата серьезно заболели вирусом SARS-CoV-2 и должны были механически вентилироваться в отделении интенсивной терапии. Один из них умер от последствий инфекции, другой выздоровел.

Тяжелое течение болезни у здоровых молодых братьев было относительно редким явлением, особенно потому, что вирус поражает главным образом пожилых людей.

Это наблюдение вызвало любопытство внимательного врача из отдела клинической генетики MUMC +. Она связалась со своими коллегами в Неймегене, которые затем выяснили, почему эти два молодых брата так сильно пострадали.

Генетические факторы

В таком случае вы сразу же задаетесь вопросом, могут ли генетические факторы играть роль, – говорит генетик Александр Хойшен. – Заболевание инфекцией – это всегда взаимодействие – в данном случае – вируса и иммунной системы человека. система . "

Александр Хойшен, генетик, Университетский медицинский центр им. Радбауда

Это может быть простым совпадением, что два брата из одной семьи так сильно заболели. Но также возможно, что врожденная ошибка иммунной системы сыграла важную роль. Мы исследовали эту возможность вместе с нашей многопрофильной командой в Radboudumc. "

Одна Х-хромосома

Все гены (собирательно называемые exome) обоих братьев были секвенированы, после чего исследователи прочесали данные в поисках возможной общей причины. Cas van der Made, аспирант и резидент кафедры внутренней медицины: «Мы в основном изучали гены, которые играют роль в иммунной системе.

Мы знаем, что некоторые из этих генов расположены на Х-хромосоме, и с двумя поврежденными парами браков Х-хромосомные гены были наиболее подозрительными.

Женщины несут две Х-хромосомы, в то время как мужчины обладают Y-хромосомой, кроме Х. Поэтому у мужчин есть только одна копия Х-хромосомных генов. В случае, если у мужчин есть дефект в таком гене, нет второго гена, который мог бы взять на себя эту роль, как у женщин ».

Идентификация гена

Этот поиск быстро выявил мутации в гене, кодирующем Toll-подобный рецептор 7, сокращенно TLR7. Существует множество TLR-генов, которые принадлежат к семейству рецепторов, играющих важную роль в распознавании патогенов (таких как бактерии и вирусы) и активации иммунной системы.

Хойшен: «В генетическом коде гена TLR7 отсутствовало несколько букв. В результате код не может быть прочитан должным образом, и вряд ли образуется белок TLR7. Функция TLR7 до сих пор никогда не ассоциировалась с врожденной ошибкой иммунитета.

Но неожиданно у нас появился признак того, что TLR7 необходим для защиты от этого коронавируса. Таким образом, кажется, что вирус может размножаться без помех, потому что иммунная система не получает сообщения о том, что вирус проник.

Поскольку TLR7, который должен идентифицировать злоумышленника и впоследствии активировать защиту, вряд ли присутствует. Это может быть причиной серьезности болезни у этих братьев. "

Дополнительное подтверждение

Затем, совершенно неожиданно, врачи и исследователи в Radboudumc сталкиваются с другой парой братьев, которые серьезно заболели COVID-19. Опять же, они оба в возрасте до 35 лет. Оба они также были в отделении интенсивной терапии для искусственной вентиляции легких.

«Тогда вопрос о роли генетики стал еще более очевидным». говорит Хойшен. «Мы также исследовали генетический код этих двух братьев, опять же с помощью метода« быстрого клинического экзома ». На этот раз мы не увидели ни удаления, ни потери букв, но ни одной орфографической ошибки одной ДНК-буквы гена TRL7.

Однако влияние на ген одинаково, поскольку эти братья также не вырабатывают достаточного количества функционального белка TLR7. Внезапно у нас появилось четыре молодых человека с дефектом в одном гене, все из которых серьезно заболели вирусом SARS-CoV-2 ".

Важная роль в обороне

Van der Made и его коллеги исследовали последствия неправильного функционирования рецептора TLR7. «После активации TLR7 запускает выработку так называемых интерферонов, сигнальных белков, которые необходимы для защиты от вирусных инфекций», – говорит ван дер Маде.

«Этот иммунный ответ, возможно, тем более важен в борьбе с вирусом SARS-CoV-2, потому что из литературы нам известно, что у этого вируса есть хитрости для уменьшения выработки интерферонов иммунными клетками.

Когда мы имитируем инфекцию коронавирусом, мы видим, что иммунные клетки пациентов без должным образом функционирующего TLR7 практически не реагируют и что вырабатываются минимальные количества интерферонов.

Эти тесты дают понять, что вирус, по-видимому, обладает свободой воли у людей без должного функционирования TLR7, потому что он [the virus] не распознается иммунной системой. "

Последствия

«Из-за тяжелой болезни четырех братьев в двух семьях, настолько серьезной, что это стоило жизни одному из молодых людей, мы обнаружили это состояние», – говорит Хойшен. «Кажется, это очень специфическая патология, иммунодефицит, который в основном связан с этим коронавирусом.

Ни один из четырех мужчин ранее не страдал от заболеваний, связанных с иммунитетом. Впервые мы можем так сильно связать клиническое явление с TLR7. "

«Это открытие не только дает нам более глубокое представление об основных принципах работы иммунной системы, но и может иметь важные последствия для лечения тяжело больных пациентов с COVID-19», – говорит Франк ван де Веердонк, иммунолог и инфекционист .

«Вещество интерферон можно назначать в качестве терапии. В настоящее время изучается вопрос о том, может ли введение интерферона в COVID-19 действительно помочь».

Источник:

Медицинский центр Radboud University

Ссылка на журнал:

[1945901] ] и др. . (2020) Присутствие генетических вариантов у молодых мужчин с тяжелым течением COVID-19. JAMA. doi.org/10.1001/jama.2020.13719.

Source link