Исследователи из Научно-исследовательского института Детского медицинского центра на юго-западе штата Юта (CRI) выявили генетические мутации, которые накапливаются в печени взрослого человека и могут способствовать регенерации в контексте хронического повреждения печени.

Смотреть видео: Исследователи показывают, что мутации в печени человека могут способствовать регенерации тканей

Широкое использование секвенирования генома привело к осознанию того, что нормальные ткани у здоровых людей со временем накапливают спонтанные изменения в ДНК, известные как соматические мутации. Этот процесс хорошо охарактеризован в кроветворной системе, но неизвестно, в какой степени соматические мутации накапливаются с возрастом в большинстве твердых органов или какое влияние это накопление может оказать на регенерацию органов.

«Мутации, возникающие в нормальных клетках, чаще всего просматриваются через линзу рака. Хотя определенные мутации могут представлять собой шаги к развитию рака, другие мутации могут фактически способствовать заживлению тканей, не вызывая рака», – сказал д-р Хао Чжу, адъюнкт-профессор CRI и внутренней медицины и педиатрии в UT Southwestern. Доктор Чжу, соответствующий автор исследования, опубликованного сегодня в Cell также является лечащим врачом в Многопрофильной клинике рака печени при Парклендской больнице.

Исследователи использовали различные генетические методы для выявления мутированных генов у пациентов с хроническим заболеванием печени и для оценки того, влияют ли мутации на функцию клеток печени. Поскольку изучение соматических мутаций в нормальных тканях все еще является относительно новой областью, доктору Чжу и его сотрудникам необходимо было сначала разработать некоторые генетические методы, используемые для этих открытий.

«Секвенирование рака проводилось в течение длительного времени, но секвенирование нормальной ткани все еще является новым для многих исследователей. Поскольку не существует установленного метода для выявления мутаций в нормальных тканях, нам пришлось разрабатывать свои собственные», – сказал один из соответствующих сотрудников. автор д-р Тао Ванг, доцент кафедры народонаселения и наук о данных, а также в Центре генетики защиты хозяев в юго-западной части штата Юта. Доктор Ван, член Центра количественных биомедицинских исследований университета, вместе с аспирантом Тяньши Лу, разработали вычислительные методы для анализа данных секвенирования, полученных в этом исследовании.

Эти подходы позволили исследователям найти сотни мутаций в образцах печени, полученных от пациентов в Parkland Hospital соавторами Drs. Адам Йопп, адъюнкт-профессор хирургии в UTSW, и Амит Сингал, адъюнкт-профессор внутренних болезней и наук о населении и данных в UTSW. Затем исследователи использовали новый метод генетического скрининга CRISPR на печени мыши, чтобы проверить функциональные последствия мутаций для регенерации печени. Этот поиск привел к выявлению нескольких мутаций, которые оказали выраженное влияние на регенерацию печени.

«Метод скрининга CRISPR, разработанный Джойсом Цзя, аспирантом в моей лаборатории, был критически важной частью исследования, которое позволило нам определить важные гены среди большого числа кандидатов. Мало того, что этот подход позволил нам изучить Влияние соматических мутаций, обнаруженных у людей, мы надеемся использовать для поиска новых лекарств, способствующих регенерации органов у людей », – сказал доктор Чжу.

Затем доктор Мин Чжу, один из соавторов исследования, удалил эти самые высокие гены в печени мышей, чтобы имитировать эффекты мутаций, наблюдаемых в образцах печени человека. Исследователи обнаружили, что эти генетически измененные печени были более регенерирующими после повреждения печени.

«Мы обнаружили, что многие мутации дают клеткам печени преимущества в фитнесе, давая им преимущество над немутантными клетками с точки зрения роста и выживания после воздействия окружающей среды», – сказал доктор Хао Чжу. «Однако самым замечательным открытием из нашего исследования было то, что некоторые мутированные гены, оказывающие сильное влияние на регенерацию, вряд ли будут способствовать развитию рака, потому что редко обнаруживаются мутации в образцах рака печени. Это обнаружение предполагает, что определенные мутации выбираются в регенерирующих тканях. во время хронических травм, которые способствуют физической пригодности или регенерации тканей, не способствуя развитию рака. "

Этот результат удивителен, учитывая, что хроническое повреждение тканей способствует развитию рака, особенно в печени, добавил он.

Эти результаты имеют значение для пациентов с хроническим заболеванием печени. В настоящее время эти пациенты имеют ограниченные возможности лечения и подвержены риску развития рака печени, одной из наиболее быстро растущих причин смерти от рака в США. Понимание того, могут ли частота и типы мутаций предсказать риск заболевания раком, когда-нибудь позволит врачам идентифицировать пациентов с повышенный риск развития рака печени и стимулирование усилий по выявлению или профилактике рака. Кроме того, лучшее понимание того, как мутированные гены способствуют росту и регенерации тканей без развития рака, может позволить ученым разработать методы лечения, позволяющие безопасно предотвращать прогрессирование заболевания печени.