Исследователи из Гарвардской медицинской школы, Массачусетского технологического института и Северо-Западного университета определили подтип аутизма, возникающий из группы генов, регулирующих метаболизм холестерина и развитие мозга.

Исследователи говорят, что их результаты, опубликованные 10 августа в Nature Medicine могут помочь как в разработке высокоточных методов лечения этой специфической формы аутизма, так и в усилении усилий по скринингу для более ранней диагностики аутизма.

Команда определила общие молекулярные корни между липидной дисфункцией и аутизмом с помощью анализа ДНК образцов мозга – выводы, которые они затем подтвердили, изучив медицинские записи людей с аутизмом. Действительно, как показал анализ, и у детей с аутизмом, и у их родителей были выраженные изменения липидов в крови.

По словам исследователей, результаты исследования вызывают много вопросов; Ключевыми среди них являются: Каким образом изменения липидов приводят к дисфункции развития нервной системы и может ли нормализация липидного обмена повлиять на исход болезни?

Новые открытия закладывают основу для будущих исследований, чтобы ответить на эти и другие вопросы.

Наши результаты являются яркой иллюстрацией сложности аутизма и того факта, что аутизм включает в себя множество различных состояний, каждое из которых возникает по разным причинам – генетическим, средовым или обоим ». Выявление корней дисфункции в каждом подтипе имеет решающее значение для проектирования и методы лечения, и инструменты скрининга для правильного и своевременного диагноза – вот суть точной медицины ».

Исаак Кохан, старший научный сотрудник и заведующий кафедрой биомедицинской информатики, Институт Блаватника, Гарвардская медицинская школа

Карта аутизма Google

Аутизм и расстройства аутистического спектра, которыми, по оценкам, страдает каждый 54 ребенок в Соединенных Штатах, являются одними из самых сложных наследственных состояний.

Тысячи вариантов генов, как редких, так и распространенных, были вовлечены в аутизм, вероятно, из-за сложного и недостаточно изученного взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды – как до, так и после рождения.

Результаты нового исследования не только подчеркивают эту сложность, но также демонстрируют критическую важность определения различных подтипов состояния и разработки методов лечения, направленных на специфические для подтипов аномалии.

Однако нелегко достичь значимого уровня специфичности в изучении чрезвычайно сложного расстройства, такого как аутизм.

Для этого исследователи использовали новый подход, основанный на чередовании нескольких слоев данных, включая секвенирование всего экзома, паттерны экспрессии белков, медицинские записи и заявления о страховании здоровья.

«Подумайте о карте Google и о том, как она накладывает друг на друга различные типы информации – города, улицы, участки, землепользование, электрические сети, возвышения – для более подробного представления», – сказал Юань Ло. который руководил исследованием вместе с Алалом Эраном, преподавателем педиатрии Бостонской детской больницы Гарвардской медицинской школы.

«Это то, что мы сделали с нашими данными, чтобы получить полное представление о генах, которые выполняют множество регуляторных функций и причастны к аутизму», – сказал Луо, который начал работать над исследованием, работая в Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института. продолжил работу в Северо-Западном университете, где сейчас является адъюнкт-профессором профилактической медицины в Медицинской школе Файнберга.

Команда начала с анализа паттернов экспрессии генов в образцах мозга, содержащихся в двух крупных национальных банках мозга, сосредоточив внимание на генах, которые работают в тандеме во время пренатального и постнатального развития мозга.

Поскольку аутизм в четыре раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин, они дополнительно сосредоточили внимание на генах, которые имеют самые большие различия между мужчинами и женщинами в процессе развития. В них они сосредоточились на экзонах – частях генов, кодирующих белок – для поиска мутаций, которые чаще встречались у пациентов с аутизмом.

Посредством этого прогрессивного увеличения исследователи определили ранее нераспознанный узел общей функции – кластер экзонов, регулирующих как развитие нервной системы, так и метаболизм жиров.

От белка к человеку

Чтобы подтвердить, подтверждается ли молекулярная связь между аутизмом и метаболизмом липидов у реальных пациентов, команда обратилась к двум обширным архивам медицинских записей.

В одном, который содержал более 2,7 миллиона записей о пациентах, посещенных Бостонским детским отделением, в том числе более 25 000 детей с аутизмом, исследователи выявили заметные изменения липидов у детей с аутизмом, включая изменения уровня плохого холестерина (ЛПНП). ), хороший холестерин (ЛПВП) и триглицериды.

Другой набор данных содержал медицинские записи более 34 миллионов человек, посещавших несколько медицинских учреждений США.

Из них более 80 700 человек имели диагноз аутизм. В целом, 6,5% тех, у кого был диагноз аутизма, также имели аномальный уровень липидов. Люди с аутизмом почти в два раза чаще имели ненормальные результаты липидных тестов, чем люди без аутизма. Также существовала ярко выраженная семейная связь.

У матерей с липидными аномалиями вероятность рождения ребенка с аутизмом на 16 процентов выше, чем у матерей без липидных аномалий.

Риск рождения ребенка с аутизмом среди отцов с аномалиями липидов был на 13 процентов выше, чем у мужчин с нормальным уровнем липидов. А в семьях с более чем одним ребенком у детей с диагнозом аутизм на 76 процентов больше шансов иметь аномальный липидный профиль, чем у их братьев и сестер.

Среди людей с аутизмом и аномальными уровнями липидов в крови такие состояния, как эпилепсия, нарушения сна и синдром дефицита внимания с гиперактивностью, были значительно более распространены, чем среди людей без повышенного уровня липидов; это открытие предполагает, что дислипидемия может влиять на развитие нервной системы у детей. в общем, сказали исследователи.

Люди с аутизмом и дислипидемией также чаще имели определенные гормональные и метаболические нарушения, включая анемию, гипотиреоз и дефицит витамина D.

Связь аутизма и дислипидемии сохранялась даже тогда, когда исследователи учли возможное влияние лекарств, обычно используемых у людей с аутизмом, некоторые из которых, как известно, влияют на уровень липидов. На самом деле, липидные нарушения были более распространены среди людей с аутизмом, которые не принимали такие лекарства.

Недавно обнаруженная связь предлагает молекулярное объяснение хорошо установленного наблюдения, что мутация в гене, участвующем в метаболизме холестерина, также обнаруживается у людей с синдромом Ретта, расстройством психического развития, тесно связанным с аутизмом.

Еще одно поразительное наблюдение, которое можно объяснить недавно обнаруженной связью, заключается в том, что от 50 до 88 процентов детей, рожденных с синдромом Смита-Лемли-Опица, вызванным дефектом синтеза холестерина, также страдают аутизмом.

Исследователи говорят, что их подход – основанный на интеграции нескольких модальностей данных -; может быть адаптирован к другим аналогичным генетически сложным условиям как способ точного определения подтипов заболевания.

Например, по словам исследователей, способность идентифицировать подтипы рака в последние два десятилетия продвинула область онкологии вперед и привела к разработке многих целевых методов лечения рака.

«Наши результаты могут помочь в разработке высокоточных методов лечения, направленных на конкретный дефект, лежащий в основе развития аутизма, связанного с дислипидемией», – сказал Кохан.

«Концептуально, это та же схема, которую мы можем применить к сложным наследственным расстройствам нервного развития, таким как аутизм и другие. Наш мультимодальный подход, объединяющий несколько типов данных, демонстрирует, что это не только возможно, но и неизбежно».