Исследователи идентифицируют перспективную новую целевую мишень для саркомы Юинга

        

Скрининг класса недавно разработанных лекарственных соединений – так называемых «ингибиторов CDK», способных блокировать белки CDK7 / 12/13 – против сотен различных клеточных линий рака человека, исследователей из Dana-Farber / Boston Children's Cancer и Центр расстройств крови обнаружили, что ингибиторы CDK12 упаковывают особенно смертельный удар в саркому Юинга, редкий рак, обычно поражающий детей и молодых людей.

«Никто ранее не считал ингибирование CDK12 как способ борьбы с саркомой Юинга», – говорит Кимберли Стегмайер, старший автор нового документа Cancer Cell который описывает результаты.

В 2014 году, Nathaneal Grey, кандидат наук, соавтор новой статьи, и его команда были первыми, кто разработал ингибиторы CDK.

«Теперь, у мышей, мы показали, что клетки саркомы Юинга умирают, если CDK12 выбивается генетически или химически ингибируется», – говорит Стегмайер. Более того, ее команда обнаружила, что ингибирование CDK12 можно комбинировать с другим лекарством, называемым ингибитором PARP, чтобы удвоить количество клеток саркомы Юинга

. Откровение о том, что ингибирование CDK12 может убить клетки саркомы Юинга, вызывает всплеск надежды на педиатрическую онкологию, которая уже давно бросает вызов поиску новых лекарств против рака детства.

«Педиатрические раковые заболевания часто включают нарушения в генах, которые кодируют факторы транскрипции, превращают белки, которые связываются с последовательностями ДНК, чтобы активировать или подавлять экспрессию генов», – говорит Стегмайер, который совместно руководит детской гематологической программой злокачественных новообразований в Дана-Фарбер / Бостон Детский и является членом Раковой программы широкого института. «Из-за их неупорядоченной физической структуры факторы транскрипции в значительной степени ускользнули от усилий по обнаружению наркотиков».

Молекулярный вид саркомы Юинга

В саркоме Юинга, втором по распространенности костном раке у детей и подростков, ошибка, связанная с двумя генами, вызывает аномальный транскрипционный фактор слияния, называемый EWS / FLI. После создания EWS / FLI может привести к хаосу, отключив переключатель нормально спокойных областей ДНК, включив гены, которые должны оставаться выключенными, а также отключая гены, которые должны быть активными.

Исследователи рака называют EWS / FLI «первостепенным фактором» для своей способности включать гены, которые не будут выражаться иначе.

«В саркоме Юинга и других раках, включающих транскрипционный фактор-слияние« онко-белки », как EWS / FLI, эти мутированные факторы транскрипции приводят к ненормальному поведению клеток и росту опухоли», – объясняет Стегмайер. «EWS / FLI до сих пор не могли быть нацелены на обычную химию наркотиков».

Но теперь, Stegmaier и ее команда, возможно, развязали обходное решение для разоружения опухолевых клеток, экспрессирующих EWS / FLI, через CDK12, легко назначаемый фермент. После того, как их обширный экран лекарств выявил потенциальную связь между ингибированием CDK12 и саркомой Юинга, команда попыталась понять, почему.

«Известно, что CDK12 играет важную роль в регуляции генов, поэтому мы задавались вопросом, почему слитый белок EWS / FLI может вызвать чувствительность к ингибиторам CDK12», – говорит Стегмайер.

Переход к корню роли CDK12

В мышиной модели команда показала, что ингибиторы CDK12 значительно замедляют рост опухоли и увеличивают выживаемость мышей с опухолями саркомы Юинга

Поиск в научной литературе, команда обнаружила, что другие исследователи рака документировали связь между CDK12 и раком яичников. Опухоли яичников с генетической мутацией, инактивирующей белок CDK12, чрезвычайно чувствительны к лекарственным средствам, одобренным FDA, которые называются ингибиторами PARP, которые блокируют активность белков PARP, участвующих в восстановлении повреждений ДНК и других клеточных процессах.

Проектная команда Stegmaier во главе с докторантом Амандой Балбони Инигесом, кандидатом наук, предположила, что ингибирование CDK12 в саркоме Юинга может иметь клиническое преимущество с двойным ударом: замедление роста клеток Ewing, а также делает их летально чувствительными к ингибиторам PARP.

Новый наркотик для саркомы Юинга?

«Когда мы объединили ингибиторы CDK12 и PARP в клетках саркомы Юинга в блюдах культуры и в мышиных моделях саркомы Юинга, мы увидели очень драматический эффект: некоторые люди были полностью излечены от болезни», – говорит Стегмайер. «Мы обнаружили, что ингибиторы CDK12 репрессируют гены, важные для регуляции повреждения ДНК в клетках саркомы Юинга, и поэтому эти EWS / FLI-положительные клетки саркомы Юинга очень чувствительны к ингибиторам PARP».

Более того, комбинация препаратов ингибитора CDK12 и PARP не оказывала токсического воздействия на костный мозг мышей. Напротив, ингибиторы PARP, полученные в сочетании с химиотерапией, уже показали, что они создают большое количество токсичности костного мозга у людей.

Учитывая эти экспериментальные результаты, Стегмайер в восторге от будущего потенциала для тестирования комбинации ингибиторов CDK12 и PARP в клинических испытаниях

«Торможение PARP уже одобрено FDA для использования при некоторых раковых заболеваниях, а ингибиторы CDK12 и других белков CDK находятся в раннем фазе клинического тестирования», – говорит Стегмайер. «Если они доказали, что они безопасны для взрослых, я надеюсь, что мы сможем продлить тестирование детям с саркомой Юинга».

      

Source link