В связи с тем, что ежегодно разрабатываются более целенаправленные методы лечения рака, развитие лекарственной устойчивости к этим агентам становится все более серьезной проблемой. Часто предполагалось, что лекарственная устойчивость обусловлена ​​наличием или развитием дополнительных генетических изменений; однако теперь ясно, что механизмы сопротивления являются более сложными.

Исследователи из онкологического центра Моффитта и Института рака Дана-Фарбер обнаружили механизм лекарственной устойчивости к венетоклаксу ^® также известный как ABT-199, препарат, направленный на BCL-2, обычно используемый для лечения хронических лимфоцитов. лейкоз и острый миелоидный лейкоз. Их результаты, опубликованные в журнале Cancer Cell также предлагают возможную стратегию совместного лечения для преодоления этого сопротивления.

BCL-2 представляет собой белок, который способствует выживанию клеток и сильно дерегулируется при многочисленных злокачественных новообразованиях. Эта дерегуляция может быть преодолена путем лечения венетоклаксом. Однако у многих пациентов, которые первоначально реагируют на препарат, в конечном итоге развивается резистентность и рецидив опухоли. Команда исследователей во главе с Jianguo Tao, MD, Ph.D. и Jun Qi, Ph.D., хотела определить, как резистентность к ингибитору BCL2 развивается при В-клеточных лимфомах, таких как лимфома мантийных клеток (MCL) и двойной удар лимфома (DHL), чтобы найти стратегии для преодоления и предотвращения ее возникновения.

Они создали модельные клеточные линии, которые были устойчивы к венетоклаксу, и сравнили эти клетки с родительскими клеточными линиями, которые поддерживали чувствительность к лекарствам. Ученые обнаружили, что устойчивость к ABT-199 зависит как от генетических мутаций, так и от немутационных изменений. Многие пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями имеют усиление части 18 хромосомы.

Исследователи обнаружили, что во время лечения ABT-199 редкие субпопуляции клеток теряют эту генетическую амплификацию и могут выживать после лекарственного лечения. Интересно, что эта область хромосомы 18 содержит ген BCL-2, который является мишенью для ABT-199. Эта потеря мишени ABT-199 и других регуляторов гибели клеток в хромосоме 18 способствует выживанию этих клеточных популяций, которые в конечном итоге могут развиться в клетки с лекарственной устойчивостью.

Исследователи также продемонстрировали, что резистентные клетки развили немутационные изменения, включая перепрограммирование транскрипции.

Некоторые участки ДНК, называемые супер-энхансерами, стали активированными или деактивированными в резистентных клетках, что привело к потере или увеличению экспрессии белка, что в конечном итоге способствовало выживанию клеток. Исследование впервые объединило генетические изменения и негенетический адаптивный ответ как движущую силу эволюции лекарственной устойчивости к терапии »

Цзяньго Тао, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела лабораторной медицины и гематопатологии в Онкологическом центре им. Моффита

Перепрограммирование транскрипции зависело от белка под названием CDK7. Эти наблюдения позволяют предположить, что нацеливание на CDK7 может быть эффективной стратегией предотвращения устойчивости к венетоклаксу. Исследователи провели химический скрининг ряда низкомолекулярных ингибиторов, еще раз подтвердив эту гипотезу, показав, что комбинированное лечение ABT-199 и CDK7-нацеливающим ингибитором THZ1 предотвращало появление и поддержание устойчивости к ABT-199 в моделях MCL и DHL. Оценка образцов пациентов дополнительно доказала клиническую значимость этого исследования, которое может раскрыть механизм лекарственной устойчивости в уходе за пациентами в будущем.

Отключение CDK7 в сочетании с ABT-199 является привлекательным средством для провоцирования регрессии опухоли иным образом рефрактерной лимфомы, и такая комбинационная стратегия может быть применена к широкому спектру гематологических злокачественных новообразований »

Джун Ци, кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологии рака Дан-Фарберского онкологического института и Гарвардской медицинской школы

Источник:

Н. Онкологический центр и научно-исследовательский институт Ли Моффита

Журнал:

Tao, J. et al. (2019) Потеря ампликона BCL2 и ремоделирование транскрипции приводят к сопротивлению ABT-199 в моделях В-клеточной лимфомы. Раковая клетка. doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.005.