В новом исследовании были обнаружены мутации в 12 генах, которые могут быть причиной семейного типа рассеянного склероза (РС), помогая лучше понять механизмы, лежащие в основе этого разрушительного и неизлечимого заболевания.

<img alt=" Иллюстрация здоровой нервной клетки. В MS миелиновая оболочка, которая защищает нервный аксон, атакована моими иммунными клетками. "Src =" http://www.news-medical.net/image.axd?picture=2019%2f6%2fBy_ExecutionerPAGE.jpg "style =" ширина: 100%; "title =" Иллюстрация здоровой нервной клетки. В MS миелиновая оболочка, которая защищает нервный аксон, атакована моими иммунными клетками. "/> Палач | Shutterstock

РС – это заболевание головного и спинного мозга, вызванное аутоиммунной атакой защитной жировой миелиновой оболочки, которая окружает и изолирует нервные аксоны. Аксоны – это длинные нервные отростки, по которым движутся нервные импульсы. Болезненный процесс приводит к воспалению вокруг нервов, что приводит к их разрушению и потере функции. Это представляет с начальной слабостью, и может значительно снизить качество жизни.

В текущем исследовании исследователи проследили 34 семьи с 3 или более членами, у которых был РС, в общей сложности 132 пациента. Они получили образцы ДНК от всех членов семьи и провели секвенирование генов всех известных генов MS, используя технику, называемую секвенированием всего экзома (WES).

Наконец, они рассмотрели генные различия между членами семьи, которые имели и не имели никаких признаков заболевания. Это позволило им создать 12 мутаций, которые, по их мнению, способствуют нарушению иммунной функции, что приводит к нарушению миелина.

Как мутации вызывают РС?

Исследователи обнаружили, что у этих семей высокий уровень заболеваемости РС, причем более четверти братьев и сестер в каждой семье страдают этим заболеванием. Не было никаких браков между родственниками первой степени, исключающими кровное родство, и болезнь была одинаково обнаружена у мужчин и женщин. Родители часто не были затронуты.

Эти факторы подтверждают их гипотезу о том, что семейный РС вызывается аутосомно-доминантными мутациями. Это означает, что если присутствует одна больная копия любого из этих генов, у человека гораздо больше шансов заболеть.

Мутации, которые они обнаружили, затрагивают множество генов, которые экспрессируют различные компоненты врожденного иммунитета, включая воспалительные процессы, фибринолизин и компоненты комплемента, а также ядерные рецепторы, которые регулируют экспрессию генов во многих процессах организма.

Инфламмасомы представляют собой белковые комплексы, расположенные в цитоплазме, которые инициируют воспалительный каскад. Пути фибринолиза и комплемента состоят из поэтапных каскадных ферментативных реакций, которые на многих уровнях связаны между собой клеточными сигнальными молекулами. Каскад комплемента способствует иммунной атаке на клетки-мишени, что приводит к их разрушению.

Другие мутации влияют на каналы катионов, которые регулируют концентрацию ионов внутри и снаружи клеток. Уровни ионов, таких как кальций, натрий, хлорид и калий, должны быть тщательно сбалансированы для здоровья клеток. У пациентов с РС ранее было обнаружено увеличение количества кальциевых и калиевых каналов, и это вызывает гибель клеток с разрушением аксонов

.

В целом, мутации, наблюдаемые у 132 пациентов с РС, позволяют предположить, что семейная форма РС обусловлена ​​нарушением взаимосвязанных путей воспаления и иммунной системы. Это инициирует хронический воспалительный процесс, который вызывает демиелинизацию.

В то же время не у всех членов семьи, у которых были эти мутации, развилась болезнь. Таким образом, мутации создают генетическую среду, предрасполагающую к развитию состояния, при условии наличия других специфических генетических, эпигенетических и экологических факторов.

Почему важно идентифицировать мутации при РС?

РС поражает около 2 миллионов человек во всем мире. В настоящее время ученые считают, что только около 13% из них имеют генетическую причину заболевания. Специальные генетические методы, такие как общегеномные ассоциации (GWAS), обнаружили более 200 генов, которые могут повысить уязвимость к состоянию. Тем не менее, новое исследование показывает, что, если присутствует какая-либо из 12 недавно обнаруженных мутаций, у человека 85% риск развития РС в течение жизни.

Исследователи намереваются изучить, как мутации влияют на нормальные биологические процессы, вызывая РС, в клеточных культурах и на животных моделях. Кроме того, выявление этих мутаций может привести к разработке генетических скрининговых тестов для подтверждения диагноза и оценки риска его развития у незатронутых членов семьи пациента

.

Необходимо определить больше семей РС, чтобы лучше понять, как вызывается это состояние, чтобы разработать эффективные стратегии профилактики и лечения.

У нас есть методы лечения, которые устраняют симптомы РС, но не причины. Люди с РС принимают лекарства, которые уменьшают приступы, но болезнь все еще прогрессирует. Теперь, зная об этих мутациях, которые предполагают общий биологический процесс, который приводит к усилению воспаления в семьях РС, мы можем попытаться устранить коренные причины ».

Карлес Вилариньо-Гуэль, ведущий автор

Журнал ссылка

Vilarino-Guell C. et al., (2019). Секвенирование экзома в семьях с рассеянным склерозом идентифицирует 12 генов-кандидатов и определяет биологические пути для генеза заболевания . PLoS Genetics. doi.org/10.1371/journal.pgen.1008180