Исследователи обнаружили различные механизмы резистентности к терапии рака

        

Международная исследовательская группа под руководством Университета Берна и Нидерландского онкологического института (NKI) обнаружила различные механизмы резистентности к терапии рака. Результаты помогают исследователям понять саморемонт раковых клеток после терапии и, таким образом, помочь более эффективно бороться с резистентными опухолями.

ДНК в наших клетках постоянно подвергается повреждению, вызванному, в частности, нормальным метаболизмом клеток. Текущие оценки предполагают до 70 000 нарушений на каждую ячейку в день. Однако здоровые клетки могут восстановить этот урон, используя, например, белки BRCA1 и BRCA2. Если они являются дефектными, это приводит к увеличению числа мутаций ДНК, которые могут вызвать рак. Повреждение этих двух ремонтных белков связано прежде всего с появлением рака молочной железы и яичников. Опухоли с таким дефектом можно бороться с использованием новой терапии с так называемыми ингибиторами PARP. Если белок PARP, который также играет роль в репарации ДНК, блокируется, а также дефектные ремонтные белки, раковые клетки умирают, а здоровые клетки организма (с еще функционирующими восстанавливающими белками) выживают. К сожалению, несмотря на клинический успех ингибиторов PARP, у пациентов часто развивается резистентность. Точные причины этого сопротивления пока неясны.

В тесном сотрудничестве с Нидерландским онкологическим институтом (НИК) в Амстердаме (лаборатория Йонкерса), Институтом исследований рака в Лондоне (лорд-лаборатория), Научно-исследовательским институтом им. Луненфельда-Таненбаума в Торонто (лаборатория Дюрошера) и целостностью генома Лаборатория в Оксфорде (Лаборатория Чепмена), исследовательская группа из Бернского университета, теперь выявила четыре разных механизма резистентности к этим ингибиторам PARP. Полученные результаты могут быть использованы для разработки новых подходов к решению терапевтических сопротивлений. Благодаря этим исследованиям были также получены новые идеи в фундаментальных механизмах восстановления ДНК. Результаты были опубликованы в «Раковой клетке», «Отчеты о клетках» и «Природе».

Миллионы раковых клеток исследованы

Используя гена scissors CRISPR / Cas9 и целевое молчание генов, исследователи смогли выяснить, какие гены направляют восстановление ДНК в сочетании с терапией рака. Они модифицировали миллионы BRCA-мутированных раковых клеток генетически, хотя они только изменяли в среднем 1 ген на клетку. Эти миллионы клеток затем обрабатывали ингибиторами PARP, а оставшиеся клетки, пережив лечение, были теми, которые стали устойчивыми вследствие определенных генетических изменений. «Изменения в этих клетках указывали нам, какие гены участвуют в развитии сопротивления», – говорит Свен Роттенберг из факультета Вецуисе в Бернском университете. Чтобы наблюдать это, исследователи также культивировали опухолевые клетки в трехмерной матрице, что дает преимущество в том, что эти клеточные культуры более похожи на реальные опухоли. С помощью этих тестов исследователи обнаружили, что успех ингибиторов PARP зависит от функций других белков, которые также участвуют в восстановлении разрывов ДНК. Если эти (частично обнаруженные) белки не функционируют, развивается резистентность к ингибиторам PARP.

Использование ахиллесовой пятки опухолей

Новые возможности возникают из-за понимания точных механизмов сопротивления: «В наших моделях мы видели, что опухоли, которые устойчивы к лечению ингибиторами PARP, из-за дефицита других репарационных белков ДНК, можно бороться с лучевой терапией или уже которые открывают терапевтические возможности для пациентов, у которых появился рак после первоначального успешного лечения ингибиторами PARP », – объясняет Роттенберг. Его исследовательская группа работает над поиском более слабых мест в резистентных опухолях, надеясь разработать новые терапевтические подходы и преодолеть резистентность, проявляемую раком, которая возникает из-за дефектных ремонтных белков.

      

Source link