Исследователи описывают основные механизмы застойной сердечной недостаточности

        

Застойная сердечная недостаточность является терминальной болезнью, которая поражает около 6 миллионов американцев. Тем не менее его управление ограничено симптоматическим лечением, потому что каузальные механизмы застойной сердечной недостаточности, включая ее наиболее распространенную форму, ишемическую кардиомиопатию, неизвестны. Ишемическая кардиомиопатия является результатом ограниченного кровотока в коронарных артериях, как это происходит во время сердечного приступа, который голодает сердечную мышцу кислорода.

Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме в настоящее время описали основной механизм, который перепрограммирует сердца пациентов с ишемической кардиомиопатией, процесс, который отличается от пациентов с другими формами сердечной недостаточности, которые все вместе называются расширенными (неишемическими) кардиомиопатиями , Это указывает путь к будущей персонализированной помощи при ишемической кардиомиопатии

В исследовании использовались образцы сердечной ткани, собранные в UAB во время операций по имплантации небольших механических насосов рядом с сердцами пациентов с сердечной недостаточностью на конечной стадии, которые помогают в прокачке крови. В качестве обычной части этой процедуры маленький кусочек сердечной ткани вырезается и в конечном итоге отбрасывается как медицинские отходы. В настоящем исследовании были получены эти образцы из левого желудочка пяти пациентов с ишемической кардиомиопатией и шести пациентов, не страдающих ишемической кардиомиопатией, у всех мужчин в возрасте от 49 до 70 лет.

Исследовательская группа во главе с Адамом Венде, доктором философии, доцент кафедры патологии UAB, обнаружила, что эпигенетические изменения сердечной ишемической кардиомиопатии, вероятно, перепрограммируют метаболизм сердца и изменяют клеточное ремоделирование в сердце. Эпигенетика – это область, которая описывает молекулярные модификации, которые, как известно, изменяют активность генов без изменения их последовательности ДНК.

Одним из хорошо известных эпигенетических изменений является добавление или удаление метильных групп в цитозиновые основания ДНК. Как правило, гиперметилирование связано с уменьшением экспрессии генов, и наоборот, гипометилирование коррелирует с повышенной экспрессией гена.

Венде и его коллеги обнаружили эпигенетическую подпись в сердце пациентов с ишемической кардиомиопатией, которые отличались от неишемических сердец. Кроме того, было обнаружено, что эта подпись отражает давно известное метаболическое изменение в ишемической кардиомиопатии, где предпочтение сердечно-сосудистой системы сердца переключается с использования кислорода для производства энергии в клетках, как здоровые сердца, к анаэробному метаболизму, который не нуждается в кислороде. Это анаэробное метаболическое предпочтение наблюдается в сердцах плода; однако, после рождения, сердце ребенка быстро меняется на окислительный обмен.

«В целом мы считаем, что эпигенетические изменения кодируют так называемую« метаболическую пластичность »в неудачных сердцах, обращение которых может восстановить ишемическое и неудачное сердце», – сказал Венде.

Исследователи обнаружили, что увеличение метилирования ДНК коррелирует с уменьшенной экспрессией генов, участвующих в окислительном метаболизме. Транскрипционный фактор KLF15 является регулятором экспрессии метаболического гена, который, по мнению исследователей, подавлен эпигенетическим регулятором EZH2. И наоборот, исследователи также обнаружили гипометилирование анаэробных гликолитических метаболических генов.

Этот вклад EZH2 предлагает новую молекулярную цель для дальнейших механистических исследований, которые могут помочь в методах лечения сердечно-сосудистых заболеваний с высокой точностью. Следует отметить, что соавтор Sooryanarayana Varambally, который потратил более 15 лет на изучение этого белка, уже добился прогресса с использованием маломолекулярных ингибиторов для регулирования EZH2 для лечения различных видов рака.

Исследование под руководством Венде, опубликованное в Nature – Лабораторное исследование использовало широкий спектр инструментов биоинформатики. Первый автор Марк Пепин использовал общедоступные программы для создания полностью автоматизированного вычислительного конвейера, который предоставляется в виде онлайн-приложения к статье. Этот протокол, написанный на языке программирования R, позволил исследователям проанализировать их массивы данных с несколькими омиками и сравнить их результаты с результатами исследований на животных и публичных хранилищ данных. «Поставка сценариев кодирования, – сказал Венде, – это наш способ продемонстрировать строгость и воспроизводимость, которые следует ожидать от любого исследования биоинформатики».

Пепин – шестой год М.Д.-П. студент в ЗАО и в настоящее время завершает работу докторантуры. часть его обучения в программе обучения медицинских ученых.

Команда UAB также провела эксперименты с клеточной культурой, демонстрируя подавление KLF15 после чрезмерной экспрессии EZH2 в кардиомиобластах крыс, и они продемонстрировали, что чрезмерная экспрессия EZH2 зависела от того, что EZH2 имеет неповрежденный каталитический домен SET

Источник:

https://www.uab.edu/news/research/item/9666-epigenetic-reprogramming-of-human-hearts-found-in-congestive -heart-недостаточность

      

Source link