Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 8 мая 2020 года

Инфекции вируса простого герпеса (HSV1) инициируются на поверхностях слизистой оболочки, где вирус поражает эпителиальные клетки. Когда HSV1 распространяется из периферических нервов и в центральную нервную систему, он может заразить мозг и вызвать простой герпесный энцефалит, редкое заболевание с высокой смертностью, если его не лечить. В большинстве случаев врожденная иммунная система предотвращает заражение головного мозга вирусом HSV1, но иногда HSV1 способен обходить защитные функции мозга. Исследовательская группа из Орхусского университета, Оксфордского университета и Гетеборгского университета, возглавляемая первым автором Чирандживи Бодда в лаборатории Сорен Палудан, обнаружила молекулярный механизм, который помогает HSV1 инфицировать мозг, который они представляют в исследовании, которое будет опубликовано 8 мая. в Журнал экспериментальной медицины (JEM) .

Стимулятор белка генов интерферона (STING) играет важную роль в иммунитете, и он активируется ДНК вируса во время вирусной инфекции. STING инициирует каскад клеточных действий, которые помогают бороться с захватчиком. Эти первоначальные усилия включают активацию генов и выработку белков цитокинов, таких как интерферон типа I (IFN), которые усиливают иммунный ответ.

HSV1 развил многократные механизмы, чтобы избежать индукции клетками-хозяевами IFN типа I, но как HSV1 уклоняется от ответа IFN типа I в мозге, не были хорошо поняты. "

Чирандживи Бодда, первый автор

Исследовательская группа работала над выявлением белков, кодируемых в геноме HSV1, которые способствовали уклонению от HSV1 в мозге. Они инфицировали клетки мозга мыши, выращенные в культуре мутантами HSV1, у которых отсутствовали ключевые гены, или чья генная активность была изменена, и обнаружили, что HSV1, содержащий мутированный ген VP1-2, проявлял повышенные врожденные иммунные ответы. Мыши продемонстрировали столь же сильный иммунный ответ против HSV1 с мутантом VP1-2. Это указывало на то, что нормальный VP1-2 подавляет иммунитет.

Ключевое различие между нормальным VP1-2 и мутантом VP1-2 заключалось в том, что у мутанта отсутствовала способность удалять посттрансляционную модификацию, называемую убиквитин, из других белков внутри клеток-хозяев после того, как он их заразил. Убиквитин является одной из нескольких посттрансляционных модификаций, известных для модуляции иммунного ответа каскада STING. Команда обнаружила, что VP1-2 нацелился на активность STING в иммунных клетках мозга, известных как микроглия. Команда также показала, что VP1-2 может напрямую убирать убиквитинирование STING, что препятствует активации STING для передачи сигналов. «До этого исследования не было знаний о вирусах, изменяющих убиквитин в иммунном ответе мозга», – говорит Палудан.

«Наше исследование показывает, что HSV1 нацелен на убиквитинирование STING в мозге, чтобы способствовать вирусной инфекции и, возможно, прогрессированию до простого герпесного энцефалита», – говорит Бодда. «Препарат, который подавляет способность вируса удалять убиквитин, может позволить клеткам мозга создать эффективный противовирусный ответ против HSV1. Это может особенно помочь пациентам с ослабленным иммунитетом с тяжелой инфекцией головного мозга HSV1, особенно в случаях, устойчивых к стандартному лечению ацикловиром».

Палудан добавляет, что, хотя исследование сосредоточено на герпесвирусах, существуют параллели с коронавирусом и актуальностью для пандемии COVID-19. «Наши результаты дают нам надежду на то, что если мы сможем предотвратить блокирование вирусом STING, то мы сможем предотвратить размножение вируса. Это может открыть новые принципы лечения герпеса, гриппа и коронавируса».