Исследователи разрабатывают первые химические ингибиторы для лечения острого миелоидного лейкоза

        

Исследовательская группа во главе с доктором Сян Дэвидом Ли из Химического факультета Университета Гонконга (HKU) в сотрудничестве с учеными из Университета Цинхуа в Китае, Университетом Рокфеллера и Университетом Техаса MD Anderson Cancer Центр в Соединенных Штатах, разработали первые химические ингибиторы против новой терапевтической мишени для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), быстрорастущего рака костного мозга и клеток крови. Выводы были недавно опубликованы в первоклассном научном журнале – Nature Chemical Biology . Патент на разработку и применение ингибиторов был подан доктором Ли и его членами.

Рак традиционно ассоциируется с генетическими мутациями – изменениями в последовательности ДНК, вызванными различными факторами, такими как курение и воздействие радиации и токсичных химических веществ. Эти неблагоприятные изменения в ДНК дают неправильные инструкции для генов производить их белки и тем самым нарушают нормальную функцию клетки и заставляют ее расти и размножаться неуправляемо, чтобы стать раковыми. Однако исследования последних десятилетий показали, что ДНК не является единственным игроком в этом процессе. Тип белков, называемых гистонами, вокруг которых упаковывается ДНК, может функционировать в качестве главных переключателей для экспрессии генов, то есть для определения того, какие наборы генов в клетке должны быть «ВКЛ» или «ВЫКЛ». Рак часто может быть результатом того, что эти переключатели пошли не так.

В клетках гистоны содержат разнообразные химические метки, которые содержат важную информацию, чтобы гарантировать, что каждый ген будет точно выражен – в нужное время и в нужной степени. Ключевыми игроками в этом механизме генной регуляции являются «читатели» гистонов, класс белков, которые распознают специфические метки на гистонах и «переводят» их, соответственно поворачивая выражение генов вверх или вниз. В настоящее время считается, что новые методы лечения могут быть разработаны путем нацеливания на этих читателей для сброса программ генного регулирования, которые схожи с раком. Фактически, несколько соединений, предназначенных для считывателей гистонов, продемонстрировали многообещающие результаты в клинических испытаниях.

В центре текущих исследований доктора Ли – новый класс читателей гистонов, которые имеют характерную структурную область, называемую YEATS. Недавно было обнаружено, что ENL, содержащий домен, содержащий YEATS, специфически «считывает» гистоновую метку, называемую ацетилированием, что приводит к ошибочной активации генов, способствующих развитию рака, в клетках острой миелоидной лейкемии (AML) человека. Таким образом, блокирование распознавания домена ENL YEATS в отношении метки гистона было предложено в качестве новой стратегии лечения лейкемии. Ключом к успеху этой стратегии является разработка химических ингибиторов, нацеленных на ЭНЛ.

«Это большая проблема, – сказал д-р Ли. «Поскольку не было показано, что химическое соединение нацелено на домен YEATS, мы должны разработать совершенно новый дизайн». Просвещенный кристаллической структурой, показывающей, как домен YEAT распознает гистоновую марку, команда доктора Ли разработала серию молекул, нацеленных на уникальный способ взаимодействия, обнаруженный на сайте распознавания. После нескольких раундов оптимизации был разработан ингибитор ЭНЛ с хорошей специфичностью и эффективностью. Лечение человеческих AML-клеток этим ингибитором успешно подавляло экспрессию ряда генов, способствующих развитию рака. Более того, ингибитор продемонстрировал усиленный эффект при применении вместе с экспериментальными препаратами против лейкемии, что предполагает потенциальную комбинаторную терапию, одновременно ингибируя ЭНЛ и другие хорошо охарактеризованные цели борьбы с лейкемией. Таким образом, это исследование открыло новый путь для лечения этой опасной для жизни болезни.

«Очень интересно иметь первые в своем классе ингибиторы ЭНЛ, но нам еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем мы сможем сделать препарат для лечения пациентов с острым лейкозом», – говорит д-р Ли. «Мы будем постоянно изучать терапевтический потенциал, ингибируя ЭНЛ при остром лейкозе, а также другие виды рака, вызванные« неправильным пониманием »ЭНЛ к отметкам гистонов».

Источник:

https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/18617.html

      

Source link