Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 30 сентября 2020 г.

Химик-исследователь Скриппса Мэтью Дисней, доктор философии, и его коллеги создали лекарственные соединения, которые в исследованиях клеток человека связывают и разрушают так называемый «элемент сдвига рамки» пандемического коронавируса, чтобы остановить размножение вируса. Устройство сдвига кадра – это устройство, похожее на сцепление, необходимое вирусу для создания новых копий самого себя после заражения клеток.

«Наша концепция заключалась в разработке свинцовых лекарств, способных разорвать коготь COVID-19», – говорит Дисней. «Не позволяет переключать передачи».

Вирусы распространяются, проникая в клетки, а затем используя клеточные механизмы построения белков для создания новых инфекционных копий. Их генетический материал должен быть компактным и эффективным, чтобы попасть в клетки.

Пандемический коронавирус остается небольшим, поскольку одна цепочка генетического материала кодирует несколько белков, необходимых для сборки нового вируса. Подобный сцеплению элемент сдвига рамки заставляет механизмы построения белка клеток, называемые рибосомами, приостанавливаться, переключаться на другую передачу или рамку считывания, а затем заново запускать сборку белка, производя таким образом другой белок из той же последовательности.

Но сделать лекарство, способное остановить этот процесс, совсем непросто. Вирус, вызывающий COVID-19, кодирует свою генетическую последовательность в РНК, химическом родственнике ДНК. Исторически было очень сложно связать РНК с перорально вводимыми лекарствами, но группа Диснея разрабатывала и совершенствовала инструменты для этого более десяти лет.

Отчет ученых, озаглавленный «Нацеливание на геном РНК SARS-CoV-2 с помощью связывающих малых молекул и рибонуклеаз, нацеленных на химерные разлагатели (RIBOTAC)», опубликован 30 сентября в журнале ACS Central Science .

Disney подчеркивает, что это первый шаг в долгом процессе доработки и исследования, который предстоит сделать. Тем не менее, результаты демонстрируют возможность прямого воздействия на вирусную РНК низкомолекулярных препаратов, говорит Дисней. Их исследование предполагает, что с помощью этой стратегии в конечном итоге можно будет лечить и другие вирусные заболевания, связанные с РНК, – добавляет он.

Это экспериментальное исследование. Мы поместили элемент смещения кадра в ячейки и показали, что наше соединение связывает элемент и разрушает его. Следующим шагом будет сделать это со всем вирусом COVID, а затем оптимизировать соединение ».

Мэтью Дисней, доктор наук, химик, Исследовательский институт Скриппса

Команда Диснея в сотрудничестве с доцентом Университета штата Айова Уолтером Моссом, доктором философии, проанализировала и предсказала структуру молекул, кодируемых вирусным геномом, в поисках его уязвимостей.

«Объединив наши подходы к прогнозному моделированию с инструментами и технологиями, разработанными в лаборатории Диснея, мы сможем быстро обнаружить в РНК элементы, которые могут быть поддаются действию наркотических средств», – говорит Мосс. «Мы используем эти инструменты не только для ускорения прогресса в лечении COVID-19, но и для множества других болезней»

Ученые сосредоточили внимание на элементе сдвига кадра вируса отчасти потому, что он имеет устойчивый сегмент в форме шпильки, который действует как джойстик для управления образованием белка.

Привязка джойстика препаратом, похожим на лекарство, должна отключить его способность управлять сдвигом кадров, предсказали они. Вирусу нужны все его белки для создания полных копий, поэтому нарушение переключателя и искажение даже одного из белков теоретически должно полностью остановить вирус.

Используя базу данных РНК-связывающих химических соединений, разработанную Disney, они обнаружили 26 соединений-кандидатов. По словам Диснея, дальнейшее тестирование с различными вариантами структуры сдвига кадра выявило трех кандидатов, которые хорошо их связывали.

Команда Диснея в Юпитере, штат Флорида, быстро приступила к тестированию соединений в человеческих клетках, несущих элемент смены кадра COVID-19. Эти тесты показали, что один, C5, имеет наиболее выраженный эффект в зависимости от дозы и не связывает непредусмотренную РНК.

Затем они пошли дальше, сконструировав соединение C5 для передачи сигнала редактирования РНК, который заставляет клетку специфически разрушать вирусную РНК. С добавлением редактора РНК, «эти соединения созданы для того, чтобы в основном удалять вирус», – говорит Дисней

Клеткам нужна РНК, чтобы читать ДНК и строить белки. У клеток есть естественный процесс избавления клеток от РНК после того, как они закончили использовать их. Дисней химически использовал эту систему утилизации отходов, чтобы пережевывать РНК COVID-19. Его система называется RIBOTAC, сокращение от «Химера, нацеленная на рибонуклеазу»

Добавление RIBOTAC к соединению C5 против COVID увеличивает его эффективность в десять раз, говорит Дисней. Впереди еще много работы, чтобы это лекарство стало лекарством, которое дойдет до клинических испытаний. По его словам, поскольку это совершенно новый способ атаки на вирус, ему еще предстоит многому научиться.

«Мы хотели опубликовать его как можно скорее, чтобы показать научному сообществу, что геном РНК COVID – это мишень, которую можно подделать. Мы столкнулись со многими скептиками, которые думали, что нельзя нацелить какую-либо РНК с помощью небольшой молекулы», – говорит Дисней.

«Это еще один пример, который, как мы надеемся, ставит РНК на передний план современной медицинской науки в качестве мишени для лекарств».