Исследование, проведенное исследователями из Института Бабрахама в сотрудничестве с Институтом Уэллкома Сэнгера, выявило, как вариации в небелковой кодирующей области «темной материи» генома могут сделать пациентов восприимчивыми к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как воспалительные. заболевание кишечника.
Исследование на мышах и клетках человека выявило ключевое генетическое переключение, которое помогает иммунным реакциям оставаться под контролем. Опубликованное сегодня в ведущем научном журнале Nature исследование, в котором участвует сотрудничество с исследовательскими учреждениями в Великобритании и во всем мире, определяет новую потенциальную терапевтическую мишень для лечения воспалительных заболеваний.
За последние двадцать лет генетическая основа предрасположенности к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как болезнь Крона, язвенный колит, диабет 1 типа и астма, была сужена до конкретной области 11 хромосомы.
В этой работе были проведены широкомасштабные исследования ассоциаций по всему геному (GWAS), сравнение генома людей с заболеванием или без него, для выделения областей вариации в коде ДНК. , Это может выявить потенциальные генетические причины и выявить возможные мишени для лекарств.
Тем не менее, большинство генетических вариаций, ответственных за восприимчивость к сложным иммунным и аллергическим заболеваниям, сосредоточены в областях генома, которые не кодируют белки – «темная материя» генома. Это означает, что не всегда существует четкая цель гена для дальнейшего исследования и разработки методов лечения.
Недавние достижения в основанных на секвенировании подходах показали, что эти связанные с болезнью генетические изменения сконцентрированы в областях ДНК, называемых энхансерами, которые действуют как переключатели для точной регуляции экспрессии генов.
Дальнейшие технологические разработки позволили ученым отобразить физические взаимодействия между различными удаленными частями генома в 3D, чтобы они могли соединять энхансеры в некодирующих областях с их целевым геном.
Чтобы получить представление о воспалительных заболеваниях, большая группа исследователей использовала эти методы для изучения загадочной небелковой кодирующей области генома, генетические вариации которой связаны с повышенным риском иммунного заболевания.
Они идентифицировали энхансерный элемент, необходимый для «миротворцев» и медиаторов иммунного ответа, регуляторных Т-клеток (Tregs), для уравновешивания иммунного ответа.
Ведущий исследователь и руководитель группы Института Бабрахама, доктор Рахул Ройчудхури сказал: «Иммунная система нуждается в способе предотвращения реакций на безвредные для себя и чужеродные вещества, и клетки Treg играют в этом жизненно важную роль.
Они также играют важную роль в поддержании баланса в иммунной системе, поэтому наши иммунные реакции контролируются во время инфекций.
Треги представляют лишь небольшой процент клеток, составляющих нашу полную иммунную систему, но они необходимы; без них мы умираем от чрезмерного воспаления. Несмотря на эту важную роль, было мало доказательств, которые однозначно связывают генетические вариации, которые приводят к тому, что некоторые люди восприимчивы к воспалительным заболеваниям, к изменениям функции Treg.
Оказывается, что небелковые кодирующие регионы предоставили нам возможность решить этот важный вопрос в этой области ».
Эволюция протянула исследователям руку помощи. Исследователи воспользовались подходом, называемым общей синтенией, при котором не только гены сохраняются между видами, но и целый участок генома.
Подобно тому, как часть вашей коллекции книг дублируется в доме вашего соседа, включая порядок их расположения на книжной полке.
Они использовали это геномное сходство, чтобы перевести то, что было известно об энхансере в геном человека, и найти соответствующую область у мышей. Затем они исследовали биологический эффект удаления энхансера с помощью мышиных моделей.
Исследователи обнаружили, что энхансерный элемент контролирует экспрессию гена в клетках Treg, который кодирует белок под названием GARP (преобладающий повтор Glycoprotein A).
Они показали, что удаление этого энхансерного элемента вызывало потерю белка GARP в клетках Treg и неконтролируемый ответ на вызванное воспаление слизистой оболочки толстой кишки.
Это продемонстрировало, что энхансер необходим для Treg-опосредованного подавления колита с ролью белка GARP в этом контроле иммунной системы.
Был аналогичный эффект в клетках Treg человека от здоровых доноров крови. Исследователи идентифицировали область энхансера, на активность которой влияли генетические изменения, особенно в клетках Treg.
Энхансер непосредственно взаимодействовал с человеческой формой того же гена, и вариации генома, присутствующие в энхансерном элементе, были связаны с пониженной экспрессией GARP.
Д-р Gosia Trynka, старший автор статьи из Института Wellcome Sanger и Open Targets, сказал:
Генетическая изменчивость дает важные подсказки в процессах заболевания, которые могут быть направлены на лекарства. В наших совместных усилиях мы объединили исследования человека и мыши, чтобы получить бесценное понимание сложных процессов, лежащих в основе иммунных заболеваний.
Это определило GARP как многообещающую новую мишень для лекарств и приблизило нас на шаг к разработке более эффективных методов лечения для людей, страдающих от таких заболеваний, как астма или воспалительные заболевания кишечника. "
Доктор Ройчоудхури заключает: «Десятилетия исследований позволили выявить изменения в наших геномах, которые делают некоторых из нас более восприимчивыми к воспалительным заболеваниям, чем другие. Однако было очень трудно понять, как эти изменения связаны с иммунной болезни, так как многие из них встречаются в небелковых кодирующих областях, и, следовательно, последствия этих изменений плохо изучены.
«Подобные исследования позволят нам связать генетические переключатели, которые обычно находятся в таких некодирующих областях, связанных с заболеванием, с генами, которые они контролируют в разных типах клеток. Это даст новое понимание типов клеток и генов, лежащих в основе болезнь биологии и обеспечить новые цели для терапевтического развития. "
Источник:
Ссылка на журнал:
Насралла Р. и др. . (2020) Дистальный энхансер в локусе риска 11q13.5 способствует подавлению колита с помощью T reg клеток. Природа. DOI. орг / 10. 1038 / s41586-020-2296-7.