Комбинация ингибитора PARP и иммунотерапии приводит к регрессии опухоли на моделях мышей SCLC

        

Исследователи из Онкологического центра доктора медицинских наук Андерсона при Техасском университете обнаружили, что комбинация иммунной контрольной точки и целевой терапии, которая блокирует нормальное восстановление повреждений ДНК (DDR), достигла значительной регрессии опухоли на мышиной модели мелкоклеточного рака легкого (SCLC), предлагая новый многообещающий подход к лечению пациентов с этим агрессивным раком.

Доклинические исследования, опубликованные сегодня в Cancer Discovery позволяют предположить, что ингибитор PARP олапариб и другие ингибиторы DDR индуцируют быстрый иммунный ответ и повышают чувствительность клеток SCLC к иммунотерапии, к которой они ранее были устойчивы.

Мелкоклеточный рак легкого, один из наиболее агрессивных видов рака, составляет около 15 процентов всех раковых заболеваний легких, диагностируемых в США, что составляет около 30 000 пациентов в год, пояснил Лорен Аверетт Байерс, доктор медицинских наук, доцент торакальной системы. Медицинская онкология головы и шеи и соответствующий автор исследования

По словам Байерса, стандартным лечением прогрессирующего SCLC является химиотерапия, но рецидив является обычным явлением, а средняя продолжительность жизни составляет всего около 12 месяцев. Около 30 лет в этом подходе не было никаких изменений, но в последнее время использование иммунотерапии в сочетании с химиотерапией стало новым стандартом. Тем не менее, преимущества минимальны для пациентов.

«Несмотря на то, что использование иммунотерапии революционизировало методы лечения рака легких, мы обнаружили, что мелкоклеточный рак легких может очень эффективно вырваться из иммунной системы, поэтому мы наблюдаем гораздо более низкую частоту ответа», – сказал Байерс. «Тем не менее, мы хотим сделать намного лучше для наших пациентов, и мы думаем, что есть много возможностей для дальнейшего улучшения».

Ранее Байерс обнаружил, что пути DDR были очень активны в SCLC, и блокирование этих путей с помощью лекарств, таких как ингибиторы PARP и CHK1, было эффективным при лечении SCLC в лаборатории. Кроме того, было показано, что раковые заболевания с обширным повреждением ДНК лучше реагируют на иммунотерапию.

«Таким образом, мы предсказали, что если мы объединим ингибиторы PARP или другие лекарства, которые вызывают повреждение ДНК, с иммунной терапией, мы можем увидеть гораздо большую реакцию на иммунную терапию», – сказал Байерс. «Мы обнаружили, что если мы добавим ингибиторы PARP или CHK1 к иммунотерапии, мы увидим резкое сокращение опухолей. Фактически, в некоторых случаях опухоли полностью исчезали».

Объединение ингибитора CHK1, прексазертиба или ингибитора PARP олапариба вместе с ингибитором иммунной контрольной точки против PD-L1 приводило к значительной регрессии опухоли на моделях мышей SCLC, тогда как одна только иммунотерапия не имела эффекта.

Комбинация ингибитора PARP и иммунотерапии приводила к полной регрессии у всех обработанных мышей всего за одну неделю, не оставляя опухолей, доступных для дальнейшего анализа. Комбинированное лечение CHK1 привело к полной регрессии у 60 процентов обработанных мышей.

Исследователи обнаружили, что ингибиторы DDR активируют иммунный ответ у мышей, что приводит к увеличению убивающих рак иммунных клеток в опухолях. Этот процесс контролировался путем STING, который обычно работает для обнаружения сигналов вирусной или бактериальной инфекции. В этом случае путь STING реагировал на повреждение ДНК, активируя иммунную систему, что делало клетки SCLC чувствительными к иммунотерапии.

«Я думаю, что результаты этого исследования действительно убедительны из-за драматической активности, которую мы наблюдали с комбинацией добавления таргетной терапии к иммунной терапии», – сказал Байерс. «Я думаю, что наши результаты могут быть быстро переведены в клинику для наших пациентов, а также для других типов рака».

Клинические испытания, тестирующие ингибиторы PARP или иммунотерапию для пациентов с SCLC, продолжаются. Байерс и коллеги надеются начать клинические испытания для изучения комбинированного подхода позже в этом году, и ожидают, что это также может быть эффективным при других типах рака, определяемых повышенным повреждением ДНК, таких как BRCA-мутантный рак молочной железы и рак яичников.

Это исследование было поддержано программой «Лунный рак Луна Shot ™», входящей в программу «Лунные выстрелы» доктора медицины Андерсона ™, совместными усилиями по ускорению развития научных открытий в клинических достижениях, которые спасают жизни пациентов.

«Поддержка Moon Shot действительно помогла нам ускорить работу в лаборатории и получить множество предварительных данных, которые показали, что это был многообещающий подход», – сказал Байерс. «Это позволило нам тогда получить дополнительное финансирование для расширения этой работы и продвижения ее к клинике».

Источник:

https://www.mdanderson.org/newsroom/small-cell-lung-cancer-may-respond-to-combination-of-immunotherapy-and -targeted-therapy.h00-159300678.html

      

Source link