Когда имеется чрезмерное количество или гиперактивация иммунных клеток, высвобождаются очень высокие уровни белков, известных как цитокины, что приводит к шторму цитокинов, который вызывает тяжелые и часто необратимые повреждения тканей. Это объясняет вредную природу многих аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка.

Теперь международная группа ученых раскрыла структуру регуляторного комплекса, который участвует как в метаболизме, так и в выбросе цитокинов иммунной системой. Есть надежда, что это открытие будет использовано для разработки эффективного лечения волчанки. Исследование было опубликовано в журнале Nature 29 мая 2019 года.

<img alt=" Цитокины высвобождаются из различных клеток как часть иммуноопосредованного ответа. "Src =" http://www.news-medical.net/image.axd?picture=2019 % 2f5% 2fBy_sciencepics-1.jpg "style =" width: 100%; "title =" Цитокины высвобождаются из различных клеток как часть иммунно-опосредованного ответа. "/> Sciencepics | Shutterstock

Исследователи первоначально изучали семейство белков, называемых BRCA, которые были вовлечены в рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы и простаты. Задача белков BRCA – восстановление поврежденной ДНК в этих клетках. Чтобы достичь этого, они взаимодействуют с комплексом молекул, называемых BRISC.

Вскоре исследователи поняли, что эта последовательность восстановления имеет сходство с путем регуляции иммунной сигнализации, и оба задействуют некоторых общих игроков.

Первоначально возникла важная связь между этим комплексом и иммунной системой, потому что моя лаборатория фокусируется на том, как BRCA1 / 2 функционирует в ответах на повреждение ДНК, и мы поняли, что иммунная сигнализация влекла за собой подобные события, которые управляются некоторыми из тех же вовлеченных игроков в функции BRCA. »

Роджер Гринберг, старший автор

Раскрытие структуры комплекса BRISC

Фермент серин-гидроксиметилтрансфераза 2 (SHMT2) является важной частью функции восстановления ДНК BRCA1, но также связывается с комплексом BRISC для регуляции иммунного ответа.

SHMT2 является медиатором реакций, которые включают перенос одноуглеродных звеньев для образования аминокислот и нуклеотидов, которые необходимы для синтеза белков и ДНК соответственно. Однако SHMT2 должен связываться с метаболитом пиридоксина для активации.

В текущем исследовании комплексный проект BRISC был открыт с помощью сложной техники, называемой криоэлектронной микроскопией (крио-ЭМ). При этом исследователи обнаружили, что взаимодействие SHMT2-BRISC способствует высвобождению цитокинов из иммунных клеток.

Комплекс BRISC-SHMT2 имеет U-образную форму и состоит из четырех компонентов, каждый из которых содержит субъединицу BRISC-фермента. Каждая субъединица представляет отдельный сайт связывания, который выступает со стороны комплекса.

SHMT2 связывает две ветви U, предотвращая доступ к активному сайту фермента и, таким образом, ингибируя его активность. Это ограничивает активацию BRISC, так что она действует только на участки воспаления, предотвращая гиперактивацию иммунитета при нормальных обстоятельствах.

Ориентация BRISC на лечение волчанки

Это открытие привело к осознанию того, что лекарственные средства, связывающиеся с этим комплексом, могут ингибировать высвобождение цитокинов и, следовательно, подавлять аутоиммунную активность. Поэтому лекарства, которые могут вызывать мутации в этих сайтах связывания SHMT2-BRISC, интригуют новые цели развития в поиске новых способов лечения аутоиммунного заболевания.

Исследователи планируют активно заняться разработкой таких соединений, как низкомолекулярные ингибиторы, которые ингибируют активность BRISC, тем самым подавляя цитокиновую бурю при волчанке. Выяснение структуры было ключевым в раскрытии точек, в которых комплекс BRISC подвержен вмешательству наркотиков.

Команда ученых из разных дисциплин, таких как биология рака, структурная биология и лекарственная химия, объясняют свой звездный успех своим десятилетним сотрудничеством, обменом навыками и знаниями. Это позволило им сделать потрясающие выводы, которые намного превосходят их индивидуальные возможности.

Мы хотим найти препарат, предназначенный для BRISC, чтобы уменьшить интерферон, чтобы помочь пациентам с волчанкой. Знание уязвимостей в подробной структуре комплекса BRISC-SHMT2 дает нам новые цели для работы ».

Роджер Гринберг, старший автор