«Неизвестный» фермент может быть ключом к новому лечению воспалительных заболеваний

        

Фермент, который обычно восстанавливает поврежденную ДНК, может быть ключом к новому лечению воспалительных заболеваний.

Воспалительные заболевания, такие как ХОБЛ и септицемия (отравление крови), представляют собой растущую угрозу для здоровья населения. Такие состояния обычно являются результатом сверхактивной иммунной системы.

Именно поэтому открытие кандидата наркотиков TH5487 вызывает такое внимание. Молекула обезвреживает белок, который, как представляется, играет ключевую роль в воспалительных заболеваниях, и эксперименты показали, что он подавляет воспаление легких у мышей.

Открытие было сделано учеными-исследователями в Каролинском институте в Стокгольме, Стокгольмском университете, Техасском университете, а также в NTNU и SINTEF в Тронхейме, Норвегия. После пятилетнего исследовательского проекта результаты были опубликованы в журнале Science.

Ключевое вещество сигнала вызывает гиперактивность

Пациенты, страдающие воспалительными заболеваниями, обладают большим количеством сигнального вещества, известного биохимикам как ROS. ROS является аббревиатурой для «реактивных видов кислорода», которая вызывает воспаление и повреждает генетический материал, ДНК, в наших клетках. «Этот ущерб восстанавливается ферментом OGG1.

Наше исследование показывает, что этот «ремонт» также действует как триггер, способствующий гиперактивности в иммунной системе тех пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, объясняет исследователь Норгайи Толкилд Виснес в SINTEF.

«Это может звучать нелогично, но во многих заболеваниях это чрезмерно активная иммунная система, которая составляет проблему», – говорит он.

Это открытие согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими, что мыши, не имеющие фермента OGG1, неспособны активировать мощный иммунный ответ. В результате у этих мышей наблюдается более мягкое воспаление, чем у обычных мышей

Массовое изучение 18 000 веществ

«Наша идея состояла в том, чтобы искать химическое вещество, которое присоединяется к восстановительному белку OGG1», – говорит Виснес. «Это вещество затем будет использовано для« разоружения »белка, убеждая его реагировать так, как если бы оно уже обнаружило поврежденную ДНК и тем самым подавляло ее активность. Другими словами, лишить белок его способности вызывать сверхактивный иммунный ответ ", поясняет он.

«Я ранее работал исчерпывающе, чтобы измерить уровни активности этого класса ферментов, используя очень трудоемкие подходы», объясняет Виснес. «Но разработав метод, который позволил определить активность фермента с использованием флуоресценции (восстановленная ДНК может быть сделана для флуоресцирования), мы смогли измерить тысячи образцов в течение всего нескольких часов», – говорит он.

«После изучения 18 000 возможных веществ для свойств, которые могут обмануть восстановительный фермент, исследовательская группа наконец определила вещество, которое преуспело в дезактивации OGG1. Процесс прошел целый год», – говорит Виснес.

Дальнейшее развитие в лаборатории

Затем начался кропотливый процесс рафинирования вещества, чтобы он обладал всеми свойствами, необходимыми для функционирования в живой клетке

В течение двух лет исследовательская группа произвела около тысячи вариаций на основное вещество и, наконец, осталась с перспективным кандидатом на наркотики TH5487, названным просто в результате того, что была сделана после варианта TH5486.

TH5487 доказал, что обладает всеми тремя ключевыми свойствами, которые искали исследователи:

  1. Он прикреплялся к воспалительному белку OGG1, ингибируя его активность и препятствуя его связыванию с ДНК.
  2. Он смог дезактивировать OGG1 в живых клетках.
  3. Он был очень стабильным при введении в лабораторные животные.

Здоровые мыши в Техасе

Прорыв пришел, когда исследователи из Техасского университета протестировали вещество на мышах, страдающих от серьезных случаев воспаления легких.

TH5487 быстро и эффективно предотвращали активизацию генов легких. В результате иммунные клетки не смогли зарегистрировать развивающуюся инфекцию и, таким образом, не попадали в легкие. Сенсационно состояние мышей улучшилось. Таким образом, исследовательская группа считает, что они обнаружили новый подход к подавлению воспаления, который может быть использован вместо или в дополнение к существующим методам лечения.

«Цель состоит в том, чтобы разработать препарат, который может воздействовать на людей», – говорит Виснес. «Это будет долгий путь, потому что это дорого, а правила сложны, но мы считаем, что теперь мы открыли фрагмент в головоломке, который может иметь большое значение для лечения всего от аутоиммунных заболеваний до отравлений крови» , он говорит. Виснес сейчас хочет создать отдельную исследовательскую группу по биохимии в Трондхейме, фокусируясь на развитии ДНК и лекарственных препаратов.

Источник:

https://geminiresearchnews.com/2018/11/experiments-shows-that-an-unknown-enzyme-fights-inflammation/

      

Source link