Необычная связь «клетка-клетка» в глиобластоме способствует агрессивности и терапевтической устойчивости

        

Удивительная форма связи между клетками в глиобластоме способствует глобальным изменениям в клетках-реципиентах, включая агрессивность, подвижность и устойчивость к радиации или химиотерапии.

Как ни парадоксально, передающими клетками в этой сигнализации являются клетки глиобластомы, которые подвергаются запрограммированной гибели клеток или апоптозу, согласно исследованию, проведенному группой в институтах в США, России и Южной Корее.

Умирающие раковые клетки посылают свои сигналы с помощью внеклеточных везикул, индуцированных и высвобождающихся во время апоптоза. Эти везикулы -; небольшие связанные с мембраной капли, известные как экзосомы; переносят компоненты, которые изменяют сплайсинг РНК в клетках глиобластомы реципиента, и это измененное сращивание способствует сопротивлению терапии и агрессивной миграции.

Этот механизм, таким образом, становится возможной мишенью для новых методов лечения глиобластомы, первичного рака мозга, и этот механизм может применяться и к другим типам рака.

«Клинически наши данные могут служить обоснованием молекулярного нацеливания событий сплайсинга РНК или конкретных факторов сращивания для новых онкологических методов лечения», – сказал Ичиро Накано, доктор медицины, ведущий международного исследования, опубликованного в Раковая клетка . «Это может привести к снижению приема терапевтической резистентности, а также к сокращению миграции раковых клеток».

Накано является академическим нейрохирургом в Университете штата Алабама в Бирмингеме, который проводит как трансляционные исследования опухоли мозга, так и клиническую хирургию опухолей головного мозга. Он является профессором нейрохирургии в Школе медицины UAB и старшим научным сотрудником Центра комплексных онкологических заболеваний.

Глиобластома проявляет инвазивное поведение, резкий рост и плохую выживаемость пациентов. По мере того как количество раковых клеток быстро увеличивается, обильные апоптотические опухолевые клетки смешиваются с соседними пролиферирующими опухолевыми клетками. Апоптотические клетки могут составлять до 70% популяции опухолевых клеток.

Открытие этой необычной связи между ячейками началось с простого эксперимента; вводя комбинацию летально облученных клеток глиобластомы человека, что делает их апоптозными и «здоровыми» клетками глиобластомы в модель ксенотрансплантата мыши. Эта комбинация привела к значительно более агрессивному росту опухоли, как видно при сканировании мозга, по сравнению с «здоровыми» клетками глиобластомы или облученными клетками глиобластомы. Комбинация была также более устойчивой к терапии.

Исследователи и коллеги из UAB обнаружили, что после индукции апоптоза клетки глиобластомы проливают значительно большее количество экзосом с более крупными средними размерами

Те апоптотические экзосомы в сочетании с «здоровыми» клетками глиобластомы значительно увеличивали рост опухоли в модели ксенотрансплантата и подвижность клеток в экспериментальных экспериментах. Кроме того, хотя только «здоровые» клетки глиобластомы имели четкую границу между опухолью и соседней нормальной тканью в ксенотрансплантате, клетки глиобластомы, инъецированные апоптозными экзосомами, вторглись в соседнюю ткань мозга. Экзосомы, пролитые неапоптотическими клетками, не имели этих эффектов.

Чтобы обнаружить механизм, лежащий в основе этих изменений, исследователи посмотрели на то, что было внутри апоптотических экзосом. Везикулы были обогащены spliceosomal белками и несколькими U snRNAs -; части клеточного оборудования, которые удаляют интроны из предварительной мессенджерной РНК.

Они обычно ограничены ядрами клеток; но команда Накано обнаружила, что, поскольку клетки глиобластомы подверглись апоптозу, spliceosomal белки были перенесены из ядра в цитоплазму клеток, где они могли быть упакованы в везикулы для высвобождения

Подтипы клеток Glioblastoma включают поднесущие подтипы и мезенхимальный подтип. Недавние данные показали, что после терапии глиобластома клетки переходят от менее агрессивного пронеурального подтипа к более агрессивному и устойчивому к терапии мезенхимному подтипу. Исследователи обнаружили, что апоптотические экзосомы индуцировали существенное чередование РНК в клетках-реципиентах, которые напоминают образцы сплайсинга, обнаруженные в подтипе мезенхимной глиобластомы.

Часть этого была вызвана коэффициентом сращивания RBM11, который инкапсулирован в везикулы. Исследователи обнаружили, что экзогенный RBM11 вызывает повышенную регуляцию эндогенного RBM11 в клетках-реципиентах и ​​активированный гликолиз. Сверхэкспрессия RBM11 увеличивала миграцию клеток глиобластомы.

Они также обнаружили, что RBM11 изменяет сплайсинг РНК для получения изоформы белка cyclinD1, который способствует репарации ДНК и изоформы белка MDM4, который обладает значительно более высокой антиапоптотической активностью. Эти изменения могут сделать клетки более устойчивыми к терапии.

Исследование базы данных генома генома рака показало, что повышенная экспрессия этих двух изоформ связана с плохими прогнозами пациентов с глиобластомой.

Наконец, команда, возглавляемая Накано, посмотрела на парные образцы глиобластомы первичных и рецидивирующих опухолей у пациентов. В большинстве из 43 пар совпадающих образцов уровни белка RBM11 были значительно выше в рецидивирующей глиобластоме по сравнению с исходными необработанными опухолями. В двух других когортах пациентов они обнаружили, что более высокие уровни RBM11 коррелируют с плохим послеоперационным выживанием для пациентов с глиомой.

Источник:

http://www.uab.edu/news/research/item/9543-dying-cancer-cells-make-remaining-glioblastoma-cells-more -aggressive-и-терапии резистентных

      

Source link