Новая модель могла предсказать индивидуальное время ожидания прогрессирования при колоректальном раке

        

. Нижняя линия: эволюционная модель, использующая серийные образцы крови у пациентов с прогрессирующим колоректальным раком, которые лечились анти-EGFR-терапией в ходе исследования фазы II, может предсказать индивидуальное время ожидания прогрессирования.

Журнал, в котором было опубликовано исследование: Cancer Discovery журнал Американской ассоциации исследований рака

Авторы: Со-старший авторы Андреа Сотторива, PhD, MSc, научный сотрудник Криса Рокоса в области эволюции и рака и руководитель группы в Институте онкологических исследований, Лондон и Никола Валери, доктор медицинских наук, руководитель группы в области рака желудочно-кишечного тракта и геномики в Институте исследований рака, Лондон, и консультант-онколог-консультант в Королевском фонде NHS Foundation в Марсдене

Предыстория: «Объединив частой продольный выборки бесклеточной ДНК с математическим моделированием эволюции опухоли, мы смогли сделать статистические прогнозы пациентов, которые подвергались риску прогрессирования», – сказал Сотторива. «Мы могли бы также определить, когда рак будет возвращаться, от пациента к пациенту. Это первый случай, когда количественное прогнозирование такого рода успешно используется при раке».

В то время как клиницисты часто используют биопсию опухоли для генотипирования рака, у многих опухолей есть гетерогенность, которая может стимулировать устойчивость к лечению; поэтому необходимо многократные биопсии во времени и пространстве, чтобы лучше понять, как развиваются опухоли, чтобы противостоять терапии, объяснил Валери.

Жидкие биопсии неинвазивны, что позволяет собирать циркулирующую опухолевую ДНК во многие моменты времени без дополнительного риска для пациента. Кроме того, анализ циркулирующей опухолевой ДНК может захватывать внутриутробную гетерогенность лучше, чем небольшой кусочек опухоли, сказал Валери

В то время как большое количество исследований было сосредоточено на клинической пользе бесклеточной ДНК (cfDNA) для мониторинга болезни, использование жидких биопсий в качестве прогностического инструмента для оценки времени прогрессирования заболевания не было тщательно исследовано, отметил Сотторива.

]

Как проводилось исследование и результаты. Исследователи проанализировали результаты исследования PROSPECT-C, в котором оценивались биомаркеры как ответа, так и резистентности к анти-EGFR-терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком дикого типа RAS. Биопсии опухоли были взяты у пациентов в заранее определенные моменты предварительной обработки (исходный уровень) и после лечения (прогрессирование заболевания) и при частичном ответе в некоторых случаях. Кроме того, пациенты получали образцы плазмы каждые четыре недели до прогрессирования заболевания.

Несмотря на то, что стандартная генотипизация опухолей классифицировала пациентов как метастатический колоректальный рак с RAS дикого типа, анализ базовой кДНК показал, что у многих из этих опухолей были аберрации в белках RAS, что может объяснить, почему они устойчивы к цетуксимабу, EGFR, отметил Валери. Кроме того, ультра-глубокая секвенировка исходных опухолевых биопсийных ядер выявила мутации RAS, еще раз подчеркнув ограничения стандартных методов генотипирования опухолей, добавил он.

Валери и его коллеги создали математические модели, в которых использовались уровни cfDNA и carcinoembryonic antigen (CEA) из плазмы отдельных пациентов, чтобы предсказать время до прогрессирования. Результаты были подтверждены с использованием измерений RECIST по данным радиологической визуализации.

Математическая модель, использующая измерения СЕА, была применена к шести пациентам для прогнозирования времени до клинической прогрессии. Из этих прогнозов три были в пределах 10 процентов от времени прогрессирования, измеренного RECIST.

Примечательно, что предсказания, вызванные профилированием высокой четкости cfDNA, позволили предсказать время прогрессирования на несколько недель вперед по сравнению с моделями, использующими измерения CEA.

С информацией, полученной из cfDNA, исследователи могли генерировать несколько моделей, основанных на прогнозируемом росте отдельных субклонов, обусловленных различными мутациями. По словам Валери, точность моделей, использующих cfDNA, основана на идентификации доминирующих субклонов у пациентов с поликлональными механизмами резистентности.

Комментарии автора: «Интеграция новых технологий мониторинга, таких как cfDNA, в сочетании с математическим моделированием прогнозирования опухолей, может предложить возможность действовать рано, прекратить терапию или изменить лечение, чтобы оставаться на шаг впереди болезни», – сказал Валери , «Наш метод позволяет получить более точный прогноз, а также улучшить мониторинг реакции на терапию».

Ограничения исследования. Ограничения исследования включают небольшой размер выборки, в дополнение к фокусировке на аберрациях путей RAS в математических моделях, поскольку другие генетические и негенные генетические детерминанты, вероятно, вызывают резистентность и прогрессирование заболевания, отмечает Sottoriva. Он добавил, что эта модель должна быть проспективно проверена в будущих испытаниях.

      

Source link