Новая система ускоряет обнаружение химических соединений, которые ингибируют фермент, вовлеченный в раковые заболевания

        

Исследователи из Национального центра по продвижению трансляционных наук (NCATS), входящие в состав Национального института здоровья, разработали систему ускорения открытия химических соединений, которые ингибируют фермент, участвующий в ряде видов рака. Набор инструментов и методов, которые исследователи использовали для тестирования более 16 000 соединений, описан в новой публикации, опубликованной в Журнале биологической химии.

Фермент NSD2 является сверхактивным при раках, таких как острый лимфобластный лейкоз и некоторые виды множественной миеломы, поэтому ингибирование активности NSD2 представляется многообещающей стратегией для лечения этих состояний. Но до сих пор исследователи не смогли найти какие-либо химические вещества, которые надежно блокируют NSD2 даже в пробирке в лаборатории, а тем более для тестирования в качестве кандидатов на лекарства в живых моделях.

«Существует полное отсутствие доступных химических зондов, способных к действию молекул, чтобы помочь изучать (NSD2) функцию», – сказал Мэтью Холл, ученый NCATS, который курировал новую работу.

. По той причине, что было трудно обнаружить химические ингибиторы NSD2, заключается в том, что с ферментом трудно работать в лаборатории. NSD2 модифицирует гистоны, белки, вокруг которых намотана ДНК. По техническим причинам ученые обычно изучали этот вид активности с использованием фрагмента фермента и фрагмента гистонового белка. Но NSD2 работает только на целые нуклеосомы: единицы белка гистона в сочетании с ДНК.

»(NSD2 и подобные белки) очень разборчивы, потому что они предпочитают действовать только на целые нуклеосомы», – сказал Холл. «Они снобы, когда дело доходит до того, с чем они хотят взаимодействовать».

Сотрудничая с биотехнологической компанией «Реакционная биология», команда Холла, в том числе ведущий автор Натан Куссенс, разработала лабораторные анализы, включающие целые нуклеосомы, которые можно было использовать, чтобы выяснить, удалось ли NSD2 модифицировать белки гистонов в присутствии различных соединений. Соединения, которые тестировала группа, были получены из обширной библиотеки биологических химических веществ NCATS

Однако обнаружение соединения, которое, как представляется, блокирует активность NSD2, является только началом. Чтобы подтвердить, что химические вещества, идентифицированные на начальном массивном экране, действительно были доброкачественными ингибиторами, которые надежно и воспроизводимо выполняют эту функцию в исследованиях будущих исследователей, команде NCATS необходимо было использовать несколько типов биохимических методов для подтверждения активности каждого соединения.

«Мы проверили 16 000 молекул, и мы получили 174 хита, но это не значит, что все они действительно работают», – сказал Холл. «Когда мы удаляемся через (дополнительные методы скрининга), мы получаем до 44 молекул. Вы удаляете кандидатов из своего экрана после того, как вы строго попросите свою молекулу проявить себя к вам».

. С несколькими молекулами, которые сейчас доказали себя в этом раунде скрининга, команда Холла надеется продолжить поиск надежных ингибиторов NSD2, которые могут быть использованы в качестве инструментов исследования, а затем, далее по дороге, возможно, в качестве лекарств.

«Мы находимся в процессе планирования экранов сотен тысяч молекул, чтобы найти молекулы, которые можно оптимизировать для ингибирования NSD2 и распространять их в исследовательском сообществе», – сказал Холл.

      

Source link