Новая структура объединяет три существующих метода для поиска мутаций раковых клеток

        

Раковые клетки часто имеют мутации в своей ДНК, которые могут дать ученым понять, как начался рак или какое лечение может быть наиболее эффективным. Поиск этих мутаций может быть затруднен, но новый метод может предложить более полные, исчерпывающие результаты.

Группа исследователей разработала новую структуру, которая может объединить три существующих метода поиска этих больших мутаций – или структурных вариантов – в единую, более полную картину.

Фэн Юэ, доцент биохимии и молекулярной биологии в Медицинском колледже штата Пенсильвания, сказал, что новый метод, опубликованный сегодня (10 сентября) в Nature Genetics может помочь исследователям найти новые структурные вариации внутри ДНК раковых клеток и узнать больше о том, как начинаются эти раковые заболевания.

«Мы смогли разработать и использовать эту вычислительную среду для объединения трех методов вместе, чтобы получить наиболее полное представление о геноме», – сказал Юэ. «Каждый метод сам по себе может рассматривать только часть структурных изменений, но когда вы интегрируете результаты трех разных методов, вы можете получить наиболее полное представление о геноме рака».

Структурные варианты представляют собой большие мутации в ДНК, которые могут приводить к включению генов, вызывающих рак. Например, некоторые типы рака мозга, такие как типы, которые поражают сенаторов Джона Маккейна и Эдварда Кеннеди, могут быть вызваны структурными вариантами, которые усиливают определенные гены, вызывающие рак. В некоторых раках, зная пациента, эта аномалия помогает врачам принять решение о лучшем плане лечения.

Юэ сказал, что поиск этих структурных вариантов важен по нескольким причинам.

«Если вы больны раком, знание о структурных вариантах, которые приводят к раку, может помочь нам понять, почему вы заболели и, возможно, какое лечение может быть лучшим», – сказал Юэ.

Исследователи использовали три существующих метода для поиска структурных вариантов: оптическое картирование, захват конформации высокой пропускной способности хромосом (известный как Hi-C) и цельное геномное секвенирование, которое было использовано для обнаружения большинства структурных вариантов, которые уже известно.

Используя свой новый метод, исследователи смогли найти структурные вариации для более 30 типов раковых клеток. Команда ученых также смогла использовать те же методы, чтобы начать изучать, почему некоторые классы структурных вариантов могут способствовать ракам.

«Многие структурные варианты, которые обнаруживаются при раке человека, по-видимому, непосредственно не влияют на ген», – сказал Джесси Диксон, сотрудник Института Salk в Сан-Диего и один из соавторов этой работы. «Вместо этого многие структурные варианты появляются в некодирующих частях генома, что люди исторически называют нежелательной ДНК, и может быть немного загадкой, почему они могут способствовать раку».

. Что исследователи смогли наблюдать, так это то, что некоторые структурные варианты влияют на регуляторные генные «ключи» в некодирующих последовательностях ДНК. Дефектные переключатели предотвращают соответствующее включение или выключение определенных генов, и это может способствовать раку.

«У многих видов рака сам ген в порядке, но« переключатель », который контролирует его, является тем, что вызывает проблемы», – сказал Юэ. «Используя наш подход, мы можем обнаружить, что коммутатор был сломан и найти лекарство, основанное на конкретной цели для этого коммутатора. Если он выключен, например, возможно, мы могли бы использовать технологию редактирования генов, чтобы вернуть ее обратно . "

Они также использовали метод Hi-C для изучения того, как структурные изменения могут влиять на структуру 3D генома – как ДНК сгибается внутри клетки.

«Клетки маленькие, но их ДНК очень длинная. Выложенная линия, вся ДНК из одной клетки будет иметь длину более двух метров», – сказал д-р Дж. Деккер, профессор и содиректор программы в области системной биологии в Массачусетском университете, следователь медицинского института Говарда Хьюза и старший автор статьи. «Мы обнаружили, что геномные изменения в раковых клетках могут привести к различиям в том, как сгинет геном, и это может привести к тому, что гены становятся включенными или выключенными неправильными регуляторными переключателями»

Команда ученых смогла обнаружить, что структурные варианты влияют на сложение генома в раковых клетках и что эти изменения могут способствовать раку.

«Одно из открытий, которые мы сделали в прошлом, – это то, что наш геном сложен в различные структуры, почти как маленькие кварталы», – сказал Диксон. «Похоже, что некоторые структурные варианты вызывают изменения в этих окрестностях, так что ген, вызывающий рак, переносится из окрестности, где ген держится в одном месте, где ген активируется».

В будущем Юэ и его исследовательская группа планируют применить новый метод к больным раком, и они тесно сотрудничают с Институтом персонализированной медицины штата Пенн. Ученые полагают, что эта работа может привести к лучшей способности прогнозировать, какие структурные варианты могут способствовать раку, и какие гены они могут быть нацелены.

«Если мы сможем понять, какие мутации управляют генами, это может предполагать, что рак будет восприимчив к лечению конкретными лекарствами, нацеленными на эти гены», – сказал Юэ. «Такой подход был действительно сложным в прошлом для некодирующих структурных мутаций в геноме».

Источник:

https://news.psu.edu/story/535463/2018/09/10/research/optimizing-technologies-discovering-cancer-cell-mutations

      

Source link