Новая терапевтическая стратегия использует приобретенную уязвимость в лекарственно-устойчивом раке

        

Раковые клетки, которые развивают устойчивость к лекарствам, платят за это, одновременно развивая новую уязвимость. Если эта уязвимость может быть идентифицирована, ее можно использовать в клинических целях. Группа исследователей рака, возглавляемая Рене Бернардом из Нидерландского онкологического института и Института онкода, теперь подвергла этой уязвимой меланоме, которая развила устойчивость к целенаправленной терапии ингибиторами BRAF. Затем команда разработала новую терапевтическую стратегию для выборочного уничтожения лекарственно-устойчивых раковых клеток.

Не сражайтесь с сопротивлением, но используйте его

Одним из самых больших препятствий при лечении рака является быстрое появление терапевтической резистентности. Однако, когда раковые клетки развивают резистентность к лекарственным средствам, они также приобретают новую уязвимость, которая, в дарвиновских терминах, связана с адаптацией к новому режиму. Если эта новообретенная уязвимость может быть подвергнута воздействию, она может быть использована в клинических целях для предотвращения рака в течение более длительного периода, согласно исследователю рака Рене Бернардс.

Профессор Бернардс: «Сопротивление лекарственным средствам кажется неизбежным, поскольку опухоли постоянно адаптируются. На протяжении более 40 лет мы разрабатываем способы предотвращения лекарственной устойчивости при раке. Теперь я думаю: давайте просто примем, что так оно и есть, и посмотрите, можем ли мы найти новую уязвимость, связанную с сопротивлением. Затем мы можем использовать эту чувствительность клинически и держать рак под контролем в течение более длительного времени ».

Melanoma

Бернардс и его команда смогли выявить эту новую уязвимость в меланоме, которая развила устойчивость к лечению ингибитором BRAF: целенаправленная терапия, которая блокирует сигнальный путь в раковой клетке, через которую он получает сообщение, чтобы продолжать делиться. Это связано с мутацией в гене BRAF, которая играет важную роль в делении клеток в здоровых клетках. Более половины всех пациентов с меланомой имеют мутацию в этом гене BRAF. Для этих людей ингибитор BRAF делает свою работу и рост опухоли прекращается. Но через несколько месяцев опухолевая клетка адаптирует исходный сигнальный путь, снова активируется и даже гиперактивна, так что все огни зеленые, чтобы снова начать расти.

Реактивные виды кислорода вызывают повреждение ДНК

Ключевой вопрос: какая цена меланомы оплачивает сопротивление? В лаборатории исследователи сделали клетки меланомы устойчивыми к ингибитору BRAF и увидели, что клетки, обладающие гиперактивной устойчивостью меланомы, продуцируют большое количество реакционноспособных видов кислорода. Раковые клетки, которые все еще чувствительны к препарату, этого не сделали.

Реактивные виды кислорода – как в здоровых клетках, так и в раковых клетках – обоюдоострый меч. Они играют важную роль в передаче сигналов в клетке, но если их концентрация становится слишком высокой, они вызывают повреждение ДНК, и клетка может перестать делиться. Также в эксперименте Бернарда обилие свободных радикалов приводило к тому, что устойчивые клетки меланомы прекращали разделение. Однако: они не умерли.

Последний толчок к гибели клетки

Бернардс: «Тогда мы подумали: предположим, что мы можем дать этим гиперактивным резистентным опухолевым клеткам последний толчок к гибели клеток, позволив им производить еще больше свободных радикалов». В лаборатории это отлично работало, подвергая клетки воздействию вещества, которое стимулирует образование свободных радикалов кислорода. Только устойчивые опухолевые клетки умерли; опухолевые клетки, которые все еще чувствительны к исходному лекарственному средству, оставались в живых

Опухоли опухоли

Но это также работает в живом организме с меланомой? Бернардс тестировал это на мышах с существующим препаратом, вориностатом, который, как известно, стимулирует производство свободных радикалов кислорода. Вориностат используется в клинике в течение 15 лет, в том числе для редкой формы лимфомы, и не очень вреден для пациента. В мышиных моделях исследователи действительно видели, как опухоли сжимаются под влиянием вориностата.

Быстро на клиническое испытание

Это дало надежду, и поскольку это была одобренная и безопасная медицина, Бернардс тогда вместе с врачом Яном Шелленсом и госпитальным фармацевтом Джосом Бейненом быстро начал клиническое пробное исследование среди очень небольшого числа пациентов Нидерландский институт рака. По-видимому, эта концепция также работает у пациентов

Стратегия один-два удара

Это заложило основу для новой терапевтической стратегии. Шаг первый: лечите пациентов с меланомой, мутантной BRAF, как обычно, с ингибиторами сигнала. Шаг второй: когда опухоль стала устойчивой, прекратите давать эти ингибиторы и немедленно лечите пациентов с вориностатом, чтобы убить устойчивые раковые клетки. Для энтузиастов бокса: подход «один-два удара». Удар слева, за которым сразу следует справа.

«Это не комбинированный препарат», – подчеркивает Бернардс, который сделал себе имя с умными комбинациями наркотиков. «Очень важно, чтобы вы сначала остановили ингибиторы сигнального пути, потому что они подавляют свободные радикалы и, таким образом, устраняют эффекты вориностата».

Получение новых лекарств от рака быстро и дешево в клинику

Бернардс доволен своими научными исследованиями, результатом которых стала обоснованная новая стратегия лечения меланомы, которая стала устойчивой. Но он по крайней мере так же доволен скоростью, с которой лабораторное исследование привело к клиническому испытанию. «Уникально, что клиническое испытание уже было частью фундаментального научного издания. Вот как мы все чаще хотим это сделать ».

И, кроме того, детали калькуляции выгодны. «Вориностат» – это очень дорогое лекарство, но больной фармацевт Бейннен может сделать это сам в аптеке Нидерландского онкологического института. Это разрешено для клинического испытания, и уже не существует патент на американскую медицину. Бернардс: «Вот почему это исследование так хорошо сочетается с новым институтом Онкода, целью которого является быстрое и дешевое лечение пациента».

Последующий этап 1: сопротивление зазору в зародыше

В настоящее время запланировано проведение двух последующих исследований. Первое – это клиническое последующее исследование под эгидой Института Онкода. Бернардс: «В нашем клиническом исследовании, основанном на доказательствах, мы давали пациентам ингибиторы BRAF в течение одного года, пока рак не стал устойчивым. Затем мы уничтожили резистентные клетки за один месяц вориностатом. Теперь, когда мы знаем, что этот принцип работает, мы хотим сделать еще один шаг: каждый месяц мы будем проверять кровь пациентов на мутации в опухолевой ДНК. Как только мы видим следы сопротивления, мы коротко обращаемся с вориностатом, чтобы зажать сопротивление в зародыше. Затем мы снова переходим к ингибиторам BRAF, пока не обнаружим, что сопротивление снова возникает. При такой импульсной терапии мы считаем, что мы можем держать рак под контролем дольше. «

Последующий шаг 2: найти ахиллесовую пяту других резистентных видов рака

Кроме того, Бернардс вскоре начнет крупное исследование, в котором он хочет вызвать и использовать старение при раковых заболеваниях, отличных от меланомы. Он только что был проинформирован о том, что Европейский исследовательский совет вложит в это 2,5 млн евро в виде расширенного гранта ERC.

Источник:

https://www.nki.nl/topmenu/about-the-nki/news/shooting-the-achilles-heel-of-drug-resistant -cancer /

      

Source link