Новое исследование дает ключ к развитию коры головного мозга млекопитающих

        

Кора головного мозга – эпицентр когнитивных функций высокого уровня, таких как формирование памяти, внимание, мышление, язык и сознание, – на протяжении веков очаровывали нейробиологов.

Ученые давно знают, что этот «командный центр» организован в шесть отдельных регионов или слоев, но как эта сложная организация возникает во время развития, в значительной степени остается загадкой.

Теперь исследования, проведенные учеными Гарвардской медицинской школы, дают некоторые тонкие новые подсказки в развитии коры головного мозга млекопитающих.

Эксперименты, опубликованные 6 июня в Neuron были проведены у мышей. Если реплицироваться в дальнейших исследованиях, эти данные могут изменить наше понимание ряда расстройств нейродеструкции.

Результаты показывают, что один большой ключ к сложной организации коры головного мозга – ген, выраженный в нервных стволовых клетках в раннем развитии, но не сами нейроны. Когда функция этого гена начинает развиваться рано, так же как и организация коры.

Чтобы лучше понять организацию мозговой коры, лидеры исследований Кори Харвелл, доцент нейробиологии в Гарвардской медицинской школе, и Хосе Мануэль Байзабал, научный сотрудник по нейробиологии в лаборатории Харуэлла, сосредоточили внимание на белке под названием PRDM16. Предыдущие исследования показали, что этот белок помогает поддерживать целостность нейронных стволовых клеток, клетки, которые производят нейроны, и помогают их потомству стать нейронами во всем развитии.

В ряде первоначальных экспериментов исследователи проанализировали активность гена, который продуцирует PRDM16 в коре головного мозга нескольких видов млекопитающих, включая людей. Они отметили, что ген активен во всех видах – сохранение, которое подчеркивает важность гена во время развития нервной системы у нескольких организмов, говорят исследователи. Важно отметить, что этот ген активен только в нервных стволовых клетках, но не активен в нейронах, которые они впоследствии производят.

Чтобы выяснить роль гена в мозге, исследователи создали модели животных, в которых активность гена была отключена. По мере развития мозгов этих животных их коры выросли до того же размера, что и у животных с нормально активным PRDM16. Однако организация коры у животных с неактивным PRDM16 была значительно изменена: нейроны, обычно расположенные во внешних слоях, не нашли своего пути и оставались «застряли» в более глубоких слоях.

«Этот вывод свидетельствует о том, что миграция нервных клеток с того места, где они« рождаются »в мозге, до места, где они в конечном итоге заканчиваются, нарушается, когда PRDM16 не работает», – сказал Харвелл. «Мы наблюдали, что нейроны животных, чьи мозги не имели PRDM16, не смогли найти правильные позиции, что привело к неуместной корковой архитектуре».

Но почему и как именно удаление PRDM16 вызывают такую ​​неправильную структуру и неправильное созревание нейронов, ученые задавались вопросом. Предыдущие исследования уже показали, что этот белок защелкивается на многих сайтах по всему геному клеток, что влияет на экспрессию многих генов путем химического изменения структуры их ДНК без изменения самой ДНК-последовательности. Когда исследователи сравнивали активность генов в клетках нейронных предшественников животных с дефицитом PRDM16 и у людей с нормальным уровнем белка, они обнаружили, что удаление PRDM16 поражает более 1000 других генов и изменяет их способность продуцировать их соответствующие белки.

Еще более пристальный взгляд, добавил Харуэлл, показал, что PRDM16 присоединяется к более чем 30 000 сайтов генома, которые считаются некодирующими, что означает, что они напрямую не продуцируют белки. Но эти сайты имеют решающее значение, поскольку они координируют активность генов, которые участвуют в установлении числа и положения нейронов. Это регулирование, по-видимому, передается от прародителя к потомству, объяснил Харуэлл, воздействуя на клетки, расположенные ниже тех, в которых отсутствует активность PRDM16. Другими словами, только кортикальные нейроны, имеющие правильную линию или родословную стволовых клеток, могут достичь своего конечного положения в коре головного мозга.

Один из этих генов, непосредственно регулируемый PRDM16, известный как Pdzrn3 является ключевым регулятором конечной организации мозга. Исследователи показали, что удаление PRDM16 стимулировало экспрессию Pdzrn3 в новообразованных нейронах, что уменьшало способность этих клеток мигрировать к внешним слоям мозга. Когда исследователи уменьшили Pdzrn3 до нормального уровня, миграция также вернулась к норме.

Чтобы убедиться, что этот эффект связан с способностью PRDM16 модифицировать структуру ДНК, влияя на экспрессию генов и не влияя на другой эффект этого белка, исследователи удалили только часть этого белка, ответственную за эту функцию. Затем они помещали этот белок обратно в мозг животных, в которых отсутствовал их родной PRDM16. Мутантный белок был по существу нефункциональным, что приводило к развитию, сходному с отсутствием PRDM16.

Взятые вместе, говорят исследователи, эти результаты показывают, что PRDM16 химически модифицирует структуру ДНК, влияя на экспрессию генов, которая стекает вниз от нервных стволовых клеток к их потомству-потомкам, в конечном счете влияя на то, как эти нейроны перемещаются в правильные положения, необходимые для правильного функционирования в коры.

«Наше исследование показывает, что то, что в прошлом нейрона, по сути своей истории его родителей, может глубоко повлиять на его будущее», – сказал Харвелл.

Хотя эффекты мутаций в этом гене еще не известны у людей, в других исследованиях намекает на то, что потенциально может пойти не так, добавил Байзабал.

Например, у пациентов с некоторыми типами эпилепсии, гидроцефалии и умственных нарушений отсутствуют участки генома, которые включают ген, ответственный за PRDM16. Будущие исследования будут необходимы, чтобы лучше понять роль этого гена в этих условиях.

Источник:

https://hms.harvard.edu/news/making-brain

      

Source link