Новые изображения фермента LSD1 в действии проливают свет на генную регуляцию

Новый тест может улучшить способность диагностировать наиболее рискованные формы инфекции ВПЧ

Новые изображения фермента в действии, когда он взаимодействует с хромосомой, могли бы дать важную информацию о том, как клетки – включая раковые клетки – регулируют свои гены.

Фермент LSD1 может «выключать» экспрессию генов, удаляя химические флаги (метильные группы) из нуклеосом – плотно упакованных единиц ДНК и белка в хромосомах.

Эта LSD1 гистоновая деметилаза сверхэкспрессируется при множественных типах рака, что приводит к нарушению нормального развития клеток, и новая структура может информировать терапевтические вмешательства, направленные на фермент.

Статья исследователей Penn State, описывающая кристаллическую структуру комплекса LSD1-нуклеосома, публикуется в выпуске журнала от 4 июня Molecular Cell и также объясняет ранее неясную, но важную роль отдельного вспомогательного белка. CoREST.

В то время как предыдущие исследования отображали LSD1 и CoREST только с небольшой частью нуклеосомы – хвостом гистона – нам удалось получить изображение этих белков всей основной частью нуклеосомной частицы, чтобы лучше понять их роль в регуляции генов . "

Сонг Тан, руководитель исследовательской группы, профессор биохимии и молекулярной биологии, штат Пенсильвания, США

Тан также является директором Центра регуляции эукариотических генов в штате Пенсильвания

.

«Мы знали, что для работы с нуклеосомой LSD1 требуется дополнительный белок CoREST, но мы не знали, что делает CoREST. Когда мы увидели структуру, мы сначала были удивлены, но потом поняли, что все имеет смысл».

Исследовательская группа обнаружила, что LSD1 неожиданно связывается вне ядра нуклеосомы, где происходит большая часть активности в нуклеосоме. Вместо этого LSD1 связывается с ДНК, которая простирается от ядра, а CoREST действует как посредник, связываясь как с ядром нуклеосомы, так и с LSD1.

«Это было удивительно, потому что все другие ферменты, которые были изображены, связываются непосредственно с ядром нуклеосомы, где они выполняют свою работу», – сказал Тан.

Структура также объясняет, как вспомогательный белок CoREST позволяет LSD1 воздействовать на нуклеосомы. Исследователи полагают, что система LSD1-CoREST может служить моделью для того, как другие вспомогательные белки направляют ферменты хроматина на нуклеосомы.

«LSD1 похож на пилота, которому нужен штурман, чтобы знать, куда идти», – сказал Тан. «Вспомогательный белок CoREST действует как навигатор, направляющий LSD1 на нуклеосомы».

Исследовательская группа также исследовала версию фермента LSD1 с мутацией, которая, как полагают, делает его неактивным. Такие неактивные мутанты были использованы для проверки эффектов устранения активности LSD1 в клетках. Тем не менее, команда обнаружила, что мутант действительно активен в присутствии нуклеосомы.

«Предполагалось, что мутант LSD1 K661A неактивен на основании анализов с использованием только хвостовой части гистоновой нуклеосомы», – сказал Тан.

«Однако, когда мы используем всю ядросодержащую ядросодержащую частицу, которая является более представительной для того, что действительно существует в клетке, мы видим, что мутант очень активен. Это означает выводы исследований, которые использовали LSD1 K661A в качестве неактивного мутанта потребуется пересмотреть, так как активность фермента фактически не была устранена. "

Источник:

Ссылка на журнал:

Ким, Санг-Ах., и др. . (2020). Кристаллическая структура деметилазы гистона LSD1 / CoREST, связанной с его нуклеосомным субстратом. Молекулярная клетка . doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.019.

Source link