Новые малые молекулы предлагают перспективный новый способ лечения аутовоспалительных заболеваний

        

Ученые EPFL обнаружили две серии небольших молекул, которые могут эффективно блокировать центральный путь врожденной иммунной системы, предлагая перспективный новый способ лечения аутоиммунных заболеваний. Исследование опубликовано в Nature.

Врожденная иммунная система – первая линия защиты, с клетками, которые быстро идентифицируют «чужие» мотивы от вирусов и бактерий и создают контратаку для их устранения. В качестве ключевой стратегии для определения присутствия возбудителей клетки врожденной иммунной системы используют рецепторы, которые могут идентифицировать микробную ДНК и, в свою очередь, активировать белок под названием STING (STimulator of Interferon Genes). После активации STING включает гены, которые помогают клеткам бороться с инфекционным возбудителем.

Тем не менее, врожденная иммунная система может вращаться против самого организма, вызывая ряд заболеваний, которые называются аутовоспалительными. Но несмотря на то, что молекулы, вовлеченные в врожденную иммунную систему, хорошо изучены, разработка препаратов, которые действуют на определенные интересующие молекулы, по-прежнему является большой проблемой.

Теперь лаборатория Андреа Абассазер в EPFL обнаружила первые в своем классе соединения, которые специфически связывают STING и эффективно блокируют ее активность. Команда использовала скрининговый анализ, чтобы найти молекулы, которые могут подавлять опосредованную STING клеточную активацию. Из них они извлекли две отдельные составные серии, которые могут блокировать STING, как у человека, так и в клетках мыши.

Чтобы выяснить механизм действия соединений, исследователи кропотливо мутировали несколько аминокислот, которые составляют STING, чтобы выяснить, какие из них нацелены на соединения. Таким образом, ученые идентифицировали консервативный трансмембранный цистеин, который необратимо связывается с соединениями. Вследствие этого взаимодействия этот конкретный остаток цистеина больше не может подвергаться пальмитоилированию – посттрансляционной модификации, которая прикрепляет жирную кислоту (пальмитиновую кислоту) к STING.

Хотя мы точно не знаем, как этот химический процесс связан с активностью STING, ученые заметили, что когда STING активировался в ходе своих экспериментов, он собирался в мультимерные кластеры – хорошо известный эффект пальмитоилирования. Это наблюдение добавляет доказательства того, что пальмитайоляция требуется для того, чтобы STING выполнял свою роль во время врожденных иммунных реакций, представляя еще одну потенциальную мишень для блокирования STING в контексте автовоспалительной болезни.

Наконец, команда провела доклинические исследования доказательной концепции для проверки влияния соединений на настоящие автовоспалительные заболевания. Для этого ученые использовали соединения для лечения мышей с мутациями, которые конститутивно активируют STING, тем самым создавая тип автовоспалительной болезни, подобной той, которая наблюдается у людей.

В захватывающем исследовании лечение с помощью класса соединений значительно уменьшало ключевые патогенные признаки у мышей. Важное значение, тест in vitro на культивируемые человеческие клетки с этими малыми молекулами также показал эффективность, чтобы блокировать человеческую версию STING, поддерживая терапевтический потенциал этих соединений у людей. Однако подтверждение этого эффекта потребует официальных клинических испытаний

Обнаруженные соединения описываются как «малые молекулы», который является термином, используемым для молекул с низким молекулярным весом и размером до нанометра. Фактически, большинство лекарств представляют собой небольшие молекулы, а это означает, что обнаруженные соединения показывают перспективу развития лекарственного средства.

«Наша работа раскрыла неожиданный механизм для нацеливания на STING и предоставила первое доказательство того, что анти-STING-терапии эффективны при автовоспалительной болезни», – говорит Андреа Абассазер. «Помимо специфических моногенных аутовоспалительных синдромов, врожденная иммунная система участвует в еще более широких« воспалительных »состояниях, поэтому мы рады узнать больше о роли STING в заболеваниях человека».

С EPFL авторы подали предварительные патентные заявки, связанные с ингибиторами STING.

Источник:

https://actu.epfl.ch/news/new-small-molecules-for-the-treatment-of-autoinfla/

      

Source link