Новый инструмент удаления РНК может помочь в создании лекарств, которые исправляют генетические заболевания

        

По мере того как ученые получают представление о том, какие гены приводят к заболеваниям, они преследуют следующий логический вопрос: могут ли развиваться технологии редактирования генов для лечения или даже лечения этих заболеваний? Большая часть этих усилий была сосредоточена на разработке таких технологий, как CRISPR-Cas9, белковая система.

В исследовательском институте Scripps во Флориде химик Мэтью Д. Дисней, доктор философии, принял другой подход, разработав инструмент на основе малых молекул, который действует на РНК для выборочного удаления определенных продуктов генов.

Инструмент удаления Диснея открывает возможность создания лекарств, которые можно удобно использовать в качестве таблеток для коррекции генетических заболеваний – путем уничтожения токсичных генных продуктов и химического контроля механизмов защиты организма. В «Журнале Американского химического общества» была опубликована статья «Малая молекула, нацеленная на набор нуклеазы в РНК»

«Эти исследования, как и многие науки, составляли около десятилетия. Мы очень рады видеть, как развивается это первоначальное приложение», – говорит Дисней. «Это исследование далее показывает, что РНК действительно является жизнеспособной мишенью для производства лекарств».

РНК представляют собой разнообразную группу молекул в клетках, которые действуют как работники клеток, читают, регулируют и выражают генетические инструкции ДНК. В наших клетках РНК постоянно находятся в движении. Они собираются, выполняют свои обязанности, а затем разлагаются для утилизации ферментами, разрушающими РНК, которые представляют собой химические ножницы, которые вырезают другие молекулы.

В то время как около 2 процентов нашего генома кодирует белки, от 70 до 80 процентов генома транскрибируется в РНК, потенциально предлагая значительно более лекарственные цели, говорит Дисней. Однако до недавнего времени большинство исследователей считали РНК нездоровыми из-за их небольшого размера и относительной неустойчивости.

Инновация Диснея объединяет молекулу, подобную лекарственному средству, которая сконструирована так, чтобы точно и выборочно связывать специфическую РНК с общим ферментом, разрушающим РНК. Маломолекулярный / ферментный комплекс предназначен для защелкивания нежелательного продукта гена и его уничтожения. Дисней назвал технологию RIBOTAC, сокращенную для «химограмм, нацеленных на рибонуклеазу».

Чтобы проверить технологию RIBOTAC, Дисней выбрал для своего РНК-разлагающегося фермента РНКазы L, который является важной частью антивирусного иммунного ответа человека. Присутствуют в небольших количествах в каждой клетке, продуцирование РНКазы L обычно сказывается на вирусной инфекции, чтобы уничтожить вирусную РНК и преодолеть болезнь.

Для другого фрагмента комплекса RIBOTAC, его лекарственно-подобной молекулы, Дисней выбрал Targaprimir-96, молекулу, разработанную его лабораторией в 2016 году, для связывания с онкогеном микроРНК, который, как известно, увеличивает пролиферацию раковых клеток, особенно в труднодоступных – трехкратно отрицательный рак молочной железы, miRNA-96.

Уничтожение онкогена привело к повторному пробуждению врожденной программы саморазрушения раковой клетки путем увеличения гена FOXO1, что в конечном счете способствовало смерти злокачественных клеток, говорит Мэтью G. Costales, первый автор статьи и аспирант в лаборатории Диснея.

«Закрепляя нашу предыдущую работу с Targaprimir-96 до целевого набора RNase L, мы смогли запрограммировать подход RIBOTACs только к деградации клеток, которые высоко экспрессируют онкоген miRNA-96, что позволяет FOXO1 сигнализировать о селективном разрушении тройных негативных клеток рака молочной железы ", говорит Costales.

Пробуждение способности организма убить свой собственный рак, используя систему деградации клеток РНК, предлагает новый подход к атаке рака, говорит Дисней. По его словам, технология RIBOTAC имеет потенциально широкое применение для лечения рака и других заболеваний, обусловленных генами.

«Я считаю, что это всего лишь верхушка айсберга о том, как этот подход в конечном итоге будет применен», – говорит Дисней.

Лаборатория Диснея потратила много лет на разработку вычислительного метода InfornaTM для соответствия РНК с адекватной стабильностью и структурой для небольших, подобных лекарственным средствам молекул, способных связываться с ними. Его техника привела к развитию Targaprimir-96 и многих других модифицирующих заболевание соединений, некоторые из которых сейчас продвигаются к клиническому развитию.

«Так как теперь известно, что РНК является ключевым фактором почти в каждом заболевании, оптимизация этого подхода, который превращает естественную защиту клетки в разрушение вызывающих заболевание РНК, вероятно, широко применима. Мы будем фокусироваться на лазерах на заболеваниях которые не имеют известного лечения и имеют плохой прогноз, такой как труднодоступные раковые образования и неизлечимые генетические заболевания человека », – говорит Дисней. «Я очень рад видеть, как мы и другие в конечном итоге принимаем это».

Источник:

https://www.scripps.edu/news/press/2018/20180522-disney-RNA-cancer.html

      

Source link