Автор AZoNano 6 октября 2020

Используя специальные наночастицы, инженеры Массачусетского технологического института разработали способ выключения определенных генов в клетках костного мозга, которые играют важную роль в производстве клеток крови. Исследователи говорят, что эти частицы могут быть адаптированы для лечения сердечных заболеваний или для увеличения выработки стволовых клеток у пациентов, которым требуется трансплантация стволовых клеток.

Этот тип генетической терапии, известный как РНК-интерференция, обычно трудно нацелить на органы, отличные от печени, где наночастицы могут накапливаться. Исследователи Массачусетского технологического института смогли изменить свои частицы таким образом, чтобы они накапливались в клетках костного мозга.

«Если мы сможем заставить эти частицы поражать другие интересующие органы, можно было бы исследовать более широкий спектр применений болезней, и одним из тех, что нас действительно интересовали в этой статье, был костный мозг. Костный мозг является местом кроветворения клеток крови, и они дают начало целому ряду клеток, которые вносят вклад в различные типы заболеваний », говорит Майкл Митчелл, бывший постдок MIT и один из ведущих авторов исследования.

В исследовании на мышах исследователи показали, что они могут использовать этот подход для улучшения восстановления после сердечного приступа, подавляя высвобождение клеток крови костного мозга, которые способствуют воспалению и способствуют сердечным заболеваниям.

Марвин Крон-Гримберге, кардиолог из кардиологического центра Фрайбургского университета в Германии, и Максимилиан Шлосс, научный сотрудник Массачусетской больницы общего профиля, также являются ведущими авторами статьи, опубликованной сегодня в журнале Nature Biomedical Engineering . Старшими авторами статьи являются Дэниел Андерсон, профессор химической инженерии Массачусетского технологического института и член Института интегративных исследований рака при Массачусетском технологическом институте и Института медицинской инженерии и науки, и Маттиас Нахрендорф, профессор радиологии в MGH.

Нацеленность на костный мозг

РНК-интерференция – это стратегия, которая потенциально может быть использована для лечения множества заболеваний путем доставки коротких цепей РНК, которые блокируют включение определенных генов в клетке. До сих пор самым большим препятствием для этого вида терапии была сложность доставки его в нужную часть тела. При попадании в кровоток наночастицы, несущие РНК, имеют тенденцию накапливаться в печени, что некоторые биотехнологические компании использовали в своих интересах для разработки новых экспериментальных методов лечения заболеваний печени.

Лаборатория Андерсона, работающая с профессором Института Массачусетского технологического института Робертом Лангером, который также является автором нового исследования, ранее разработала тип полимерных наночастиц, которые могут доставлять РНК к органам, отличным от печени. Частицы покрыты липидами, которые помогают стабилизировать их, и они могут поражать такие органы, как легкие, сердце и селезенку, в зависимости от состава и молекулярной массы частиц.

«Наночастицы РНК в настоящее время одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в качестве терапии, нацеленной на печень, но перспективны при многих заболеваниях, от вакцин против Covid-19 до лекарств, которые могут навсегда восстанавливать гены болезней», – говорит Андерсон. «Мы считаем, что создание наночастиц для доставки РНК к различным типам клеток и органов тела является ключом к достижению самого широкого потенциала генной терапии».

В новом исследовании ученые решили адаптировать частицы так, чтобы они могли достигать костного мозга. Костный мозг содержит стволовые клетки, которые производят множество различных типов клеток крови посредством процесса, называемого гемопоэзом. Стимулирование этого процесса могло бы увеличить выход гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации стволовых клеток, в то время как его подавление могло бы иметь благотворное влияние на пациентов с сердечными или другими заболеваниями.

«Если бы мы могли разработать технологии, которые могли бы контролировать клеточную активность в костном мозге и нишу гематопоэтических стволовых клеток, это могло бы изменить применение при заболеваниях», – говорит Митчелл, который сейчас является доцентом кафедры биоинженерии. в Университете Пенсильвании.

Исследователи начали с частиц, которые они ранее использовали для нацеливания на легкие, и создали варианты с различным расположением поверхностного покрытия, называемого полиэтиленгликолем (PEG). Они протестировали 15 из этих частиц и обнаружили одну, которая не попадала в печень или легкие и могла эффективно накапливаться в эндотелиальных клетках костного мозга. Они также показали, что РНК, переносимая этой частицей, может снижать экспрессию целевого гена до 80 процентов.

Исследователи проверили этот подход с двумя генами, которые, по их мнению, можно было бы полезно уничтожить. Первая, SDF1, представляет собой молекулу, которая обычно предотвращает выход кроветворных стволовых клеток из костного мозга. Отключение этого гена может дать тот же эффект, что и лекарства, которые врачи часто используют для стимуляции высвобождения гемопоэтических стволовых клеток у пациентов, которым необходимо пройти лучевую терапию по поводу рака крови. Эти стволовые клетки позже трансплантируются для повторного заселения клеток крови пациента.

«Если у вас есть способ подавить SDF1, вы можете вызвать высвобождение этих гемопоэтических стволовых клеток, что может быть очень важно для трансплантации, чтобы вы могли получить больше у пациента», Митчелл говорит.

Исследователи показали, что когда они использовали свои наночастицы для подавления SDF1, они могли в пять раз увеличить высвобождение гемопоэтических стволовых клеток, что сопоставимо с уровнями, достигаемыми лекарствами, которые сейчас используются для увеличения высвобождения стволовых клеток. Они также показали, что эти клетки могут успешно дифференцироваться в новые клетки крови при трансплантации другой мыши.

«Мы очень взволнованы последними результатами», – говорит Лангер, который также является профессором Института Дэвида Х. Коха в Массачусетском технологическом институте. «Ранее мы разработали высокопроизводительные подходы к синтезу и скринингу для нацеливания на клетки печени и кровеносных сосудов, а теперь в этом исследовании – костный мозг. Мы надеемся, что это приведет к новым методам лечения заболеваний костного мозга, таких как множественные миелома и другие болезни ».

Борьба с сердечными заболеваниями

Второй ген, который исследователи выбрали для нокдауна, называется MCP1, молекула, которая играет ключевую роль в сердечных заболеваниях. Когда MCP1 высвобождается клетками костного мозга после сердечного приступа, он стимулирует приток иммунных клеток, которые покидают костный мозг и направляются к сердцу, где они вызывают воспаление и могут привести к дальнейшему повреждению сердца.

В исследовании на мышах исследователи обнаружили, что доставка РНК, которая нацелена на MCP1, снижает количество иммунных клеток, которые попадают в сердце после сердечного приступа. У мышей, получивших это лечение, также улучшилось заживление сердечной ткани после сердечного приступа.

«Теперь мы знаем, что иммунные клетки играют такую ​​ключевую роль в прогрессировании сердечного приступа и сердечной недостаточности», – говорит Митчелл. «Если бы мы могли разработать терапевтические стратегии, чтобы предотвратить попадание иммунных клеток, происходящих из костного мозга, в сердце, это могло бы стать новым средством лечения сердечного приступа. Это одна из первых демонстраций подхода, основанного на нуклеиновых кислотах. это "

В своей лаборатории в Университете Пенсильвании Митчелл сейчас работает над новыми нанотехнологиями, которые нацелены на костный мозг и иммунные клетки для лечения других заболеваний, особенно рака крови, такого как множественная миелома.

Исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения, программой исследований и инноваций Horizon 2020 Европейского Союза, программой научных исследований MGH, премией Burroughs Wellcome Fund Career Award в Scientific Interface, премией Koch-Prostate Cancer Foundation. в области нанотерапии, Мраморный центр онкологической наномедицины Института Коха и грант поддержки Института Коха (основной) от Национального института рака.

Источник: https://www.mit.edu/